单位文秘网 2021-08-27 09:31:37 点击: 次
HDN(新生儿溶血病),它是指母婴血型不合所引发的免疫性溶血。HDN多发于新生儿早期及胎儿期,该病以高胆红素血症为主要临床症状,具有一定致死率及致残率,对患儿危害极大。临床上,HDN多见于ABO血型系统;其次为Rh血型系统。据相关文献[1],我国约有(0.2-0.4)%的汉族公民为Rh阴性;其中,约有5%母婴Rh不合者可能出现HDN;由此可见,Rh血型不合性溶血的发病率较低。然而,与ABO血型不合性溶血(ABO-HDN)相比,Rh血型不合性溶血(Rh-HDN)具有起病急,病情重,溶血程度重,进展迅速,易并发胆红素脑病、高胆红素血症,易留有神经系统后遗症等特点。严重宫内溶血,可导致胎儿水肿、贫血,甚至可发生死胎、流产。早期诊断,早期采取预防及治疗举措,对挽救Rh-HDN患儿生命具有十分重要的临床意义。现对Rh-HDN的临床治疗进展及基因诊断情况进行如下综述。
基因诊断
临床上,HDN的诊断多以实验室血清学(出生后)诊断为主。此时,患儿可能已经出现肝脾增大,贫血,黄疸,严重水肿,核黄疸及相关神经系统后遗症。组织及器官的损伤,不可逆的后遗症将会给患儿带来不可估量的伤害。早期诊断,早期合理治疗对HDN患儿具有重要意义。现今,随临床医学的不断发展,分子遗传学在临床的应用愈来愈广泛,临床上可通过测定新生儿或胎儿的血型基因来预测HDN的发生。
Rh血型系统:Rh血型系统是最具多态性的人类血型系统[2-3]。现已证实Rh血型系统包含54种抗原因子。临床上,以E、e、D、C、c五种抗原最为常见。按其抗原性由强到弱排列顺序为:D、E、C、c、e。根据人体红细胞有无D抗原,将其分为Rh阴性及Rh阳性。RH基因座由2个同源的结构基因组成。它们分别编码RhCE及RhD多肽。RHCE和RHD基因紧密连锁,二者方向相反;具高度同源性。与RHCE基因相比,RHD基因变异更常见。其中,以RhD阴性变异最为常见,具体如下:①基因缺失。因上、下游Rh盒基因出现不等交换,致使RHD基因缺失。②假基因。因RHD基因中的第4外显子含插入片段(37bp),致使终止密码子提前出现,红细胞表面RhD抗原阴性。③基因点突变可造成D抗原低水平表达或者不表达。④此外,杂合基因亦可引起部分D表位缺失。RHCE基因仅有cE、ce、CE、Ce 4个等位基因。因此,RHCE基因变异较少。RHCE基因变异以单个核苷酸替代,引起氨基酸改变为主。
新生儿及胎儿的血型基因诊断:可通过提取新生儿或者胎儿的细胞DNA明确其血型。胎儿期,可通过绒毛膜活检或者羊膜腔穿刺获取胎儿的细胞。然而,该方法危险性大,易引发宫内感染、早产、流产等并发症。相关研究表明[4],可于孕妇外周血液中,提取到胎儿的红细胞(有核)进行DNA检测。然而,考虑到孕妇外周血液胎儿红细胞数目较少,提取过程繁杂等因素,该法并不适用于临床。PCR检测属无创性产前基因诊断方法,它具有早期诊断,特异性高等特点。因RHCE基因变异性固定,所以可利用探针或者特异性的基因引物行PCR检测。RHD基因存在种族间差异,且变异性较大,故而,如何扩增RHD基因,并准确预测新生儿及胎儿的血型是临床研究的重点。在最初研究中,许多研究人员都选择内含子4和外显子10进行扩增。因RHCE和RHD基因具高度同源性,为鉴别区分,需选择扩增二者差别较大的基因片段。RHD基因外显子10-3’端的非编码区;内含子4-600bp基因片段;与RHCE基因不同。此外,RHD杂合基因中,不可检测出外显子10,可检测出内含子4的基因片段,因此,选择外显子10及内含子4扩增还可区分有无杂合基因。然而,RHD基因变异形态较多,仅扩增外显子10及内含子4并不能准确的预测新生儿及胎儿的血型。国内外相关报道显示[5-6],通常可通过检测RHD基因序列上内含子4,外显子10、7、5的基因片段,来预测胎儿的血型。相关文献提出[7],分别扩增内含子4,外显子10、7、5,诊断血型的符合率各不相同(70~100%)。孕9~13周,即可检测出胎儿的DNA片段。早期检测,可避免孕龄、ABO血型、胎儿性别、孕期相关血浆蛋白等对外周血DNA(胎儿)片段浓度的影响。由此可见,早期基因诊断对早期监测、早期治疗具有重要意义。国内相关机构已开展对该项技术的研究。然而,该项技术尚未应用于临床诊断。
监测母体抗体滴度:若孕妇血型为Rh阴性,且丈夫血型与其不同,则应从妊娠10~16周,每隔2~4周,定期检测体内抗体水平。若孕妇抗体滴度大于1:16,则可能影响胎儿,应及时做进一步检查。监测母体抗体滴度是预测Rh-HDN的重要手段。
疾病治疗进展
现今,临床上,HDN的治疗以减低患儿血清胆红素水平,减低患儿神经系统后遗症发生率为主。换血、输注丙种球蛋白、光疗等是HDN的常用治疗方法。近些年来,随医学的不断发展,HDN的临床研究亦不断深入,疾病的治疗方法也有所突破。
分娩期及产前的相关治疗:产科可通过检测胎儿的受累程度选择最佳分娩时机及合理的治疗方法。若孕妇Rh抗体滴度大于1:64,往往提示胎儿严重受累,可采用终止妊娠、血浆置换术、宫内输血的方法。若胎龄大于33周,且羊水L/S比值提示胎儿肺成熟,则可提前分娩。①孕期药物治疗:母体抗体滴度大于1:16,提示胎儿轻度受损;若滴度持续升高,提示病情不断加重,可给予维生素E(口服),维生素C(静滴),丙种球蛋白(静滴)等治疗,以达到缓解胎儿溶血状态,减低胎儿发育迟滞、早产、死胎发生率的目的。②血浆置换及宫内输血:宫内输血对纠正胎儿贫血具有重要意义。宫内输血指征:孕妇抗体效价大于32;羊水胆红素值大于0.3;脐血血细胞的比容在0.3以下;超声检查胎儿心脏扩大、腹腔积液、水肿等。宫内输血主要通过两种途径:经脐静脉输血及经胎儿的腹腔输血。PE(血浆置换前),需常规检查孕妇肝、肾功能,体温,心率,血压等指标;过敏性体质孕妇治疗前需服用抗过敏药物及镇静药物;治疗过程中,应全程监测胎儿及孕妇的心率变化。每次置换血浆约1.0L。采取血浆置换术可有效减低血型性抗体的效价。
产后治疗:①光疗:光疗可使游离的胆红素异构化、氧化,并转化成水溶性物质;使之不易通过胎儿的血脑屏障,继而起到保护胎儿中枢神经的目的;转化后的水溶性物质最终将随尿液或胆汁排出体外。目前,临床多采用蓝光(125 nm-475 nm)照射治疗HDN。治疗时间多为24小时。重症HDN患儿,可将光疗时间延长48h。相关研究表明[8-9],若进一步延长治疗时间(光疗超过72h),则可能损伤新生儿染色体。刘颖,王亚娟提出[10-13],蓝光照射可增加新生儿脑血流速度、脑收缩期的血流峰值及脑表面的不显性失水量;采用LED(发光二极管)替代蓝光,新生儿脑血流无显著变化,脑表面亦无明显的水分丢失;LED光疗临床效果较佳。诚然,LED替代蓝光具体临床疗效如何,仍需进一步研究探索。②免疫球蛋白及换血治疗:大剂量静滴免疫球蛋白,可阻断溶血过程,减少新生儿红细胞破坏,减低血清胆红素浓度[14-16]。换血治疗,可有效减低血清胆红素浓度,减轻或者预防胆红素对新生儿脑部的伤害[17-19]。
小结
Rh-HDN具有病情重,起病急,溶血程度重,病情进展迅速,易并发胆红素脑病、高胆红素血症,易留有神经系统后遗症等特点[20],对新生儿危害极大。早期诊断,合理治疗,对疾病的预防、控制及治疗均有重要临床意义。与传统实验室血清学诊断相比,基因诊断具有特异性高,可早期确诊等优点。基因诊断可为Rh-HDN的预防及治疗争取宝贵时机。现今,国内相关机构已开展对该项技术的研究。但,该技术尚未应用于临床诊断。基因诊断Rh-HDN具体效果如何,尚需临床进一步的研究探索。监测母体抗体滴度对预测HDN具有重要临床价值。母体抗体滴度大于1:16,往往提示胎儿轻度受累;抗体滴度大于1:64,则提示胎儿严重受累。可根据母体抗体滴度变化,决定是否需要接受进一步检查,然后确定治疗方案。临床上,HDN的治疗分为两大方面:分娩期及产前治疗,产后治疗。孕早期确诊,给予孕妇药物治疗、血浆置换及宫内输血,可有效增强胎儿免疫力,延缓红细胞破坏,延长孕周,减低死胎及流产发生率;产后,给予患儿光疗、免疫球蛋白及换血治疗,可有效控制新生儿高胆红素血症,减低胆红素脑病发生率,对胎儿生命、健康具有重要意义。然而,基因诊断、LED光疗等研究新进展,尚未应用于临床,仍需进一步的研究探索。
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