单位文秘网 2021-07-07 08:19:59 点击: 次
对人类生命信息传递的研究关系到生命本质、疾病发生及预防等一系列重大问题的解决。鉴此,诺贝尔奖对其特别关注,14次授予这个领域的研究成果,从而确立了──
人类生命信息传递系统
细胞间的通信要通过细胞间的信息传递完成。20世纪上半叶就已确认,细胞外的小分子信息物质,如激素、神经递质、细胞因子及生长因子等,是由腺细胞等各种细胞合成和释放的,它们由血液和淋巴液等体液运送,靠体液调节和传递生命信息,是人体信息传递的第一信使。这个研究领域的佼佼者获得9次诺贝尔生理与医学奖:甲状腺素功能的查明(1909年奖,瑞士人科歇);胰岛素的发现(1923年奖,加拿大人班廷和麦克劳德);乙酰胆碱是神经递质的探明(1936年奖,英国人戴尔和勒韦);下丘脑激素的释明(1949年奖,瑞士人赫斯和莫尼兹);肾上腺皮质激素的分离和鉴定(1950年奖,美国人肯德尔和亨奇、瑞士人赖希斯坦) ;乙酰胆碱和去甲肾上腺素的合成及释放规律的破译(1970年奖,英国人卡茨、瑞典人奥伊奥伊勒、美国人阿克塞尔罗德);垂体激素的探明(1977年奖,美国人吉尔曼、沙利和雅罗) ;前列腺素的阐明(1982年奖,瑞典人贝格斯特伦和萨穆埃尔格、英国人范恩);生长因子的发现(1986年奖,美国人科恩和意大利人莱维-蒙塔契妮)。
进入20世纪80年代以后,生物化学家又发现一些药物可以充当“第一信使”,从而发明了β受体阻滞剂(1988年,英国人布莱克、美国人希钦斯和伊莱昂)。
美国人萨瑟兰在1960年,确定环磷酸腺苷(CAMP)的存在。由于“第二信使”机理的重大发现,萨瑟兰荣获了1971年诺贝尔生理与医学奖。
1958年,美国人克雷布斯和费希尔发现了第一种蛋白激酶——CAMP依赖性激酶I,它可促使细胞内的糖原分解,从而获取能量。这一研究成果圆满地解答了“第二信使”是如何调节细胞代谢和生理功能的这一问题,这两位生物化学家也因此荣获1992年诺贝尔生理与医学奖。
“第二信使”实际上是生命信息的转换机构。它把“第一信使”传递的信号由细胞膜外进一步传向细胞内,起到接收和放大信号的作用。分子生物学家通过揭示细胞受体、离子道、G蛋白等介导结构的隐秘,从而揭开了生命信息跨膜传递的谜底。
1981年,美国人布朗和戈尔茨坦,在人体细胞膜上发现了低密度脂蛋白受体以及这种受体受基因控制的规律,从而荣获了1985年诺贝尔生理与医学奖。
1981年,德国人内尔和萨克曼用自创的膜片钳技术证实了细胞膜上离子道的存在,并发现离子道构型的改变(开放或关闭)决定着细胞内外离子的浓度,影响着细胞的功能。内尔和萨克曼因此荣获了1991年诺贝尔生理与医学奖。
1980年,萨瑟兰的学生吉尔曼从白细胞中分离出一种G蛋白,并证明其为鸟苷酸调节蛋白,是存在于细胞膜受体和腺苷酸环化酶之间的一种偶联蛋白。早在1971年,美国人罗德贝尔就证明,细胞膜内的信息传递结构由3部分组成,即辨别结构受体、信息转换结构G蛋白和放大装置。这两位学者指出,G蛋白是将生命信息从细胞外传递到细胞内的枢纽,调节着细胞的分化与增殖等过程。他们二人当之无愧地荣获了1994年诺贝尔生理与医学奖。
“第二信使”在不同组织的不同细胞之间存在很大差异,但绝大多数组织细胞来说,可分为三大类。
第一类:cAMP(环磷酸腺苷)和cGMP(环磷酸鸟苷)信使体系
cAMP信使体系是由受体,环化酶以及偶联于两者间的G蛋白组成的传递系统,大多数多肽激素和胺类激素、神经递质等“第一信使”都通过这个体系传递信息。当“第一信使”配体与相应受体结合后,诱发受体的分子构象象发生改变,G蛋白把受体与环化酶偶联在一起,并控制该酶的活性,进而影响“第二信使”的生成。“第二信使”作为细胞新的信号,激活相应的蛋白激素,再通过蛋白质磷酸化等一系列酶促反应,调控细胞的活动。
cAMP和cGMP信使体系,在体液调节和神经调节两个方面起作用。在体液调节中,cAMP引起的生物效应和cGMP相反。研究证明,细胞内cGMP增高、cAMP降低时,可导致细胞DNA合成,促使细胞分裂,抑制分化;反之,则导致细胞分化,抑制细胞分裂。而神经调节的正常活动一刻也离不开cAMP和cGMP信使体系的调控。
第二类:DAG和Ip3-Ca2+信使体系
DAG(甘油二脂)作为“第二信使”可激活蛋白激酶C,增加该酶与Ca2+及磷脂的亲和性,刺激底物蛋白发生磷酸化从而引起特定的生理效应。
Ip3(三磷酸肌醇)作为“第二信使”从质膜扩散到细胞质,导致细胞内Ca2+浓度的瞬间增高。
信使Ca2+(钙离子)在细胞内通过调钙蛋白(CaM)发挥调节动能。CaM广泛存在于真核细胞,是依赖于Ca2+的具有多种功能的调节蛋白。Ca2+与CaM结合,可使后者转变成活性空间构象,从而激活蛋白激酶或磷酸酶,调节细胞内的代谢活动。
研究证明,另一大类受体,包括乙酰胆碱毒蕈碱型受体、α-肾上腺素受体、组织胺受体H1、5-羟色胺受体及血和紧张素Ⅱ受体等,与相应信息分子结合引起的生物效应不通过CAMP和CGMP信使体系,而是通过G蛋白活化磷酯酶C,催化质膜上的磷脂酰肌醇水解,产生两个重要的细胞内“第二信使” ——DAG和Ip3,并扩散到细胞质,按照各自途径产生细胞效应。
这个信使体系的研究引起世界医学界的普遍重视,因为生长因子和癌基因产物都是通过这种途径传递信息的。
大量的研究成果揭示:癌症的发生是由于DAG、Ip3-Ca2+信使体系传递信息失常,从而导致细胞内生化代谢紊乱的结果;由动脉粥样硬化导致的心脑血管疾病,是动脉内皮细胞原癌基因有限制表达引起有限增生的结果。
第三类:“第二信使”——NO-CGMP信使体系
荣获1998年诺贝尔生理与医学奖的3位美国药理学家,因揭示出血管内皮松弛因子的化学本质是一氧化氮(NO),而创建了这个信使体系。
1999年的诺贝尔生理与医学奖授予了蛋白质穿越细胞内质网膜的传输是受信号识别颗粒SRP及` SRP受体(对接蛋白)的控制和指挥这一规律的发现者。2000年诺贝尔医学颁给了大脑神经元间信号的慢突触传递方式的发现者。这两项成果也是揭示生命信息传递系统奥秘的重大发现。
查清了B细胞和T细胞的免疫机理
自18世纪末、19世纪初人类免疫实践的创始者、英国医生琴纳发明牛痘疫苗以来,免疫接种的实践内容日渐丰富;自近代微生物学奠基人、法国学者巴斯德发现病原菌以后,传染性免疫现象的研究获得了长足进展。到20世纪初,朴素的免疫学理论应运而生。 1908年奖颁给了俄国人梅奇尼柯夫提出的第一个细胞免疫理论——细胞吞噬学说,以及德国人艾利希提出的第一个体液免疫理论“受体说”,成为医学家探索现代免疫理论的开端。
免疫活性细胞是生物体内对抗原物质敏感并对之发生反应的淋巴细胞的统称,可分为胸腺依赖细胞(T细胞)和骨髓依赖细胞(B细胞),分别负责细胞免疫和体液免疫。免疫系统受抗原刺激后,B细胞转化为浆细胞,由浆细胞产生能与抗原发生特异性结合的球蛋白,这类免疫球蛋白为抗体。
那么B细胞是怎样行使免疫功能的呢?20世纪50年代后,因为阐明抗体的Y型结构和功能,英国人波特和美国人埃德尔曼荣获1972年诺贝尔生理与医学奖。关于“抗体是怎样产生的”这一课题3次获得诺贝尔生理与医学奖。克隆选择学说的提出(1960年奖,澳大利亚人伯内特和英国人梅达沃);天然选择学说及免疫系统“网”学说的建立(1984年奖,丹麦人杰尼);阐明了产生抗体多样性的遗传机制。日本人利根川进获1987年诺贝尔生理与医学奖,获奖者的研究成果圆满地解决了免疫学的一重大课题。
人体免疫系统由1万亿个淋巴细胞及1亿倍于此数的抗体分子组成。抗原物质进入体内,先被吞噬细胞吞噬,经过消化和处理后,将抗原递交给B细胞,再经过多次的的繁殖和分化,最后形成浆细胞。因为每一种B细胞只产生一种相应的抗体,而人体内至少有100万种不同特征的B细胞,因此人体内至少能产生100万种不同的抗体,这就是抗体的多样性,它由抗体分子可变区中各具特色的氨基酸排列次序造成。原来,B细胞内编码抗体的基因中有一部分相当“灵活”,它们在接触抗原之前就预先存在着,可以随机组合产生多种多样的抗体。一般情况下,表达这些基因的细胞处于抑制状态,但是如果B细胞受体分子上的氨基酸发生变化,那么在上述细胞表面就会出现具有新的结合抗原位点的抗体分子,这些细胞就会成为突变细胞。这样,通过大量不同的突变细胞,就能识别出大量外来抗原而产生相应的大量抗体。
澳大利亚人多尔蒂和瑞士人金克纳格尔荣获1996年诺贝尔生理与医学奖,他们发现了T细胞抗原体受体的结构及免疫机理。这标志着医学家在20世纪查清了人类免疫功能的基本机理。
1973~1975年两位获奖者提出了两个免疫学原理,也称为“多-金模型”。第一个称为“双重识别”原理。他们发现,T细胞能通过免疫反应杀灭同一品系实验鼠体内的病毒,却不能杀灭另一品系实验鼠体内的病毒。第二个称为“自我改变”原理。T细胞犹如免疫之眼,能准确地辨认“自我”与“非我”。然而病毒抗原进入人体后,能通过某种方式修饰自身组织抗原,使细胞膜的结构发生变化,导致“自我改变”,结果T细胞反认“自我”为“非我”,从而伤害机体的正常细胞,导致自身免疫疾病的产生。
用多-金原理可以解释类风湿病的病因。原来,具有特殊组织抗原的人,对病毒、细菌、外界环境、神经、精神及内分泌因素的刺激具有较高的敏感性。当这些致病因素侵袭人体时,首先引起关节滑膜与血管细胞组织相容性抗原的“自我改变”,从而使这些组织成为T细胞的靶子,再通过“双重识别”的自身免疫,导致了关节和各器官的慢性损害。用多-金理论还可阐明甲状腺机能亢进以及胰岛素依赖型糖尿病等自身免疫病的起因。
(连载完)
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