单位文秘网 2021-08-27 09:35:17 点击: 次
[摘要] 妊娠合并嗜铬细胞瘤严重影响孕产妇及胎儿生命安全,虽然极其罕见,但可带来灾难性后果。其临床表现多样,与非妊娠患者相似,高血压为其突出表现,由于症状与妊娠相关高血压易混淆,临床上容易被忽视。如果不能确诊,孕产妇及胎儿的死亡率高达50%左右;相反,若早期诊断并采取积极治疗,孕产妇及胎儿的死亡率可分别低于5%、15%。生化检测首选血或尿中儿茶酚胺或代谢产物尿甲氧基肾上腺素,因其具有最高的阴性预测值,唯一可选的定位诊断为MRI,敏感性超过90%。治疗首选腹腔镜肿瘤切除,在妊娠24周内者,应给予与非妊娠者相同药物治疗,术前准备10~14 d后通过腹腔镜肾上腺肿瘤切除。妊娠晚期者,应给予足量药物治疗并常规作好术前准备,直到胎儿成熟并行剖宫产术。经阴道分娩死亡率高,首选剖宫产,如可能剖宫产时一同切除肿瘤。随着诊疗技术的不断进步,孕产妇和胎儿死亡率明显降低、预后明显改善,但最关键最重要的仍是对妊娠高血压怀疑嗜铬细胞瘤患者的早期识别,早期治疗。
[关键词] 妊娠;嗜铬细胞瘤;高血压;诊治
[中图分类号] R734.6;R714.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2013)03-0033-03
嗜铬细胞瘤是一种罕见的分泌儿茶酚胺的内分泌肿瘤,起源于一侧或双侧的肾上腺髓质、交感神经节或其他部位的嗜铬组织。典型表现是高血压,常伴有阵发性出汗、头痛、心悸等表现。高血压患者中有0.1%~0.6%为嗜铬细胞瘤,但由于缺乏特异性的临床症状及体征,即使非常有临床经验的医师诊断也非常困难[1]。
在怀孕期间发生嗜铬细胞瘤更是罕见,目前报道的妊娠期嗜铬细胞瘤早期诊断常被延误或错过,主要原因是妊娠高血压或子痫、先兆子痫比嗜铬细胞瘤更为常见,容易被忽视,未得到及时诊治的孕产妇和胎儿的死亡率达到40%~50%,相反早期诊断并采取积极适当治疗的孕产妇及胎儿死亡率分别下降到5%、15%以下[2],因此在妊娠高血压中及时识别嗜铬细胞瘤非常重要。妊娠嗜铬细胞瘤早期诊断最关键的是首诊的产科医师对妊娠高血压的准确识别,对于怀疑嗜铬细胞瘤的高血压患者,应到内分泌科排除或确诊,一但确诊应立即给予合理治疗以保障孕产妇及胎儿安全[3]。
本文将在妊娠期儿茶酚胺的生理作用,儿茶酚胺升高对孕产妇及胎儿的危害,妊娠合并嗜铬细胞瘤的临床表现、诊断治疗等方面进行讨论。
1 妊娠期儿茶酚胺的作用
作为血管活性物质的儿茶酚胺(肾上腺素及去甲肾上腺素)执行许多心血管系统生理功能,生理情况下分泌的儿茶酚胺量对生命活动是有益的,过量分泌可打破心血管系统生理功能的动态平衡并可危害机体器官功能。作为激素及神经递质,交感肾上腺髓质兴奋儿茶酚胺分泌增加,交感肾上腺系统兴奋性不同,导致血浆儿茶酚胺的浓度差异,而出现不同的临床表现,其血浆浓度反映了整个机体交感肾上腺髓质功能。
正常健康孕妇,血及尿中儿茶酚胺浓度正常或轻微升高。即使在先兆子痫血中儿茶酚胺浓度也仅有轻微升高,母体儿茶酚胺几乎不能通过胎盘屏障,即使在嗜铬细胞瘤胎儿脐带血中儿茶酚胺浓度也低于母亲循环血的10%[4]。去甲肾上腺素通过胎盘细胞转运使儿茶酚胺类物质在细胞内被摄取,作为一个保护屏障,胎盘细胞本身含有单胺氧化酶和儿茶酚胺-O-甲基转移酶等儿茶酚胺代谢酶,过多的儿茶酚胺通过胎盘将被灭活。胎儿自身儿茶酚胺基础分泌率很高,有利于胎儿顺利通过产道,因本身对儿茶酚胺清除率也高,所以循环血中浓度非常低。
2 妊娠期儿茶酚胺升高对胎儿及母亲的影响
儿茶酚胺升高对孕妇及胎儿主要影响为:严重而持续的高血压及潜在心血管疾病。心血管疾病风险包括:与血压有关的高血压危象、晕厥及休克;与心脏有关的冠心病、心肌病及心律失常;与中枢神经系统有关的中风、肺水肿或主动脉夹层[5];原因不明的围产期心肌病[6]。早期文献报道未确诊或未治疗的嗜铬细胞瘤孕产妇死亡率高达50%[7]。如今通过确诊其死亡率明显降低;过去30年随着对嗜铬细胞瘤的早期诊断和治疗的进展,孕产妇死亡率已低于5%[8]。怀孕期间由于用力活动、腹部触诊、分娩、麻醉及使用止痛药等,可导致肿瘤突然释放儿茶酚胺发生嗜铬细胞瘤危象,此时最容易发生心脑血管并发症。
产前确诊使孕妇及胎儿死亡率明显降低,但嗜铬细胞瘤短暂的过量分泌儿茶酚胺进入血循环,对子宫胎盘的血管产生强烈收缩,可导致胎盘早剥和胎儿宫内缺氧,最终导致胎儿死亡率增高。
3 妊娠期嗜铬细胞瘤的临床表现
大多数无阵发性高血压、头痛、出汗、心悸等典型嗜铬细胞瘤症状,即使有上述症状也比非妊娠者轻;一部分有症状者晚期可发生威胁生命的嗜铬细胞瘤危象;绝大多数患者在分娩前有症状,但基本不能确诊,很多是在尸检时才被发现[7]。
比如与妊娠有关的恶心、高血压等与嗜铬细胞瘤症状体征相似,容易忽视肿瘤的诊断,应对怀孕期间有高血压表现者进行详细的病史询问及体格检查。迄今为止已经明确一部分嗜铬细胞瘤具有遗传性,因此应该详细询问家族史。
有下列症状和体征者应高度怀疑嗜铬细胞瘤:①阵发性高血压。②妊娠高血压一般在孕20周后迅速发展加重,常伴踝部水肿、蛋白尿及尿酸升高,而嗜铬细胞瘤在任何阶段均可加重,不伴上述表现。③妊娠高血压时出现不明原因的体位性低血压。④cafe au lait spots(咖啡牛奶色斑),皮肤色斑及皮肤纤维瘤。
4 妊娠期嗜铬细胞瘤的诊断
4.1定性诊断
病史及体征倾向于嗜铬细胞瘤者,应立即开始血或尿儿茶酚胺或其代谢产物的化学检查给予明确诊断或排除。除了发生嗜铬细胞瘤危象等紧急情况下,化学检查前应停止应用任何降压药、有荧光反应的物质及三环类抗抑郁药以排除药物干扰,同时避免精神紧张、过度剌激等影响而出现假阳性结果。
第一,明确有儿茶酚胺或其代谢产物增高。分别检测血或尿儿茶酚胺或尿24 h儿茶酚胺代谢产物甲氧基肾上腺素水平,血或尿中儿茶酚胺及甲氧基肾上腺素具有非常高的敏感性和阴性预测值,结果可以确诊或排除肿瘤[9]。由于肿瘤可以持续合成儿茶酚胺,并可持续、间断或不规律的分泌进入血液,因此母亲血及尿中儿茶酚胺或尿中甲氧基肾上腺素水平升高。目前研究显示血浆游离肾上腺素水平升高对诊断肿瘤的敏感性位于95%~100%,可用于肿瘤患者筛选。因此,阴性结果可以排除肿瘤诊断[9]。尿中儿茶酚胺主要代谢产物甲氧基肾上腺素的测定敏感性与血相似,可以代替血肾上腺素的检测;因可以完整收集24 h尿量、可重复、敏感性高而被临床广泛应用[9]。
由于采样不合格、药物及交感神经兴奋性增高等影响,血浆游离肾上腺素及尿儿茶酚胺代谢产物检测特异性不高,假阳性结果达10%~15%[9,10]。因此采集标本时最好平卧休息20 min,消除交感神经兴奋性增高等其他因素影响,但是大多数情况难以避免,最好进行多次完整检测以识别假阳性结果。
第二,血浆嗜铬粒蛋白A及尿香草扁桃酸比血或尿儿茶酚胺及其代谢产物甲氧基肾上腺素敏感性低,不作为常规检测选择。
第三,药理试验。胰高血糖素刺激试验诊断的准确性差具有严重风险;可乐定抑制试验可使血浆中肾上腺素水平轻度升高,但因为有严重副作用,因此妊娠妇女均应禁止进行药理试验[11]。
目前对于妊娠患者嗜铬细胞瘤生化检测结果的诊断标准还没有回顾性或前瞻性的研究。须对妊娠患者血或尿中不同时期不同肾上腺素基准值水平进行校对。
4.2 定位诊断
妊娠期间对肿瘤进行影像学定位诊断必须在确定的生化诊断基础上进行。腹部超声由于迅速、便宜、易接受被临床广泛采用,由于对小肿瘤灵敏度差,超声检查正常亦不能排除嗜铬细胞瘤诊断。对于非妊娠者腹部CT常作为首选。妊娠者由于CT具有辐射暴露,首选磁共振(MRI)检查。MRI与CT的敏感性相似(90%~100%),但特异性明显低于CT[12]。131I-间碘苄胍能被嗜铬细胞瘤体特异性摄取,不被正常嗜铬组织摄取,有助于肿瘤显影,临床上常采用131I-间碘苄胍扫描MRI成像进行检查,由于131I分子量小能通过胎盘,妊娠者禁止进行此检查[12]。临床检查儿茶酚胺增高,未获瘤体定位时,应用静脉插管沿上下腔静脉不同部位测定血浆儿茶酚胺有助于肿瘤定位,就像术前肿瘤活检等因具有潜在不良事件,均应被禁止。
5 肿瘤切除术前准备
长期控制嗜铬细胞瘤高血压是困难的,故首选手术肿瘤切除治疗。近30年来,由于术前准备充分及α受体阻滞剂的临床应用,嗜铬细胞瘤外科手术死亡率已低于3%[13]。
手术前应用α受体阻滞剂有两方面好处:①尽可能稳定血压、心率及血容量;②减轻儿茶酚胺对心脏的毒性作用。因此,所有确诊嗜铬细胞瘤包括妊娠患者均应给予α受体阻滞剂治疗,阻止儿茶酚胺的释放对身体的影响。提前应用α受体阻滞剂者孕产妇及胎儿死亡率明显降低。妊娠妇女降压的目标目前尚有争议,因为血压过低可能会影响胎盘血循环。目前建议血压应低于140/90 mmHg,最佳降到130/85 mmHg以下,保证术前血流动力学稳定[13]。
为了获得较好的稳定的血流动力学,目前普遍认为术前给药时间最好10~14 d。常用的α受体阻滞剂分别为酚苄明或多沙唑嗪。酚苄明为非选择性α肾上腺素受体阻滞剂,起始剂量为10 mg,2次/d,每2~3天增加20 mg,最终剂量达1 mg/(kg·d);一般情况在这个剂量治疗下阵发性高血压消失,血压恢复正常,其突出的副作用是体位性低血压、心动过速及鼻塞;酚苄明主要缺点是作用时间长,肿瘤切除后易产生术后低血压,酚苄明能通过胎盘,有1%的酚苄明会进入母乳,出现新儿低血压及呼吸抑制,因此产后最初几天应监测新生儿生命征[14]。
作为酚苄明的替代品,多沙唑嗪为选择性α1受体阻滞剂,无α2受体阻滞作用,因此无明显心动过速发生。与酚苄明相比,持续时间较短,术后低血压发生的机率低。常用剂量从2 mg/d开始逐渐加量到16 mg/d,最高可达32 mg/d。
为了预防及控制心率失常,β受体阻滞剂应该在α受体阻滞剂应用基础上开始使用,避免高血压危象发生。常用药物有普萘洛尔40 mg,3次/d及阿替洛尔25~50 mg,1次/d。
还可以用于术前准备的药物有具有α及β受体阻滞作用的拉贝洛尔和钙离子阻滞剂。口服拉贝洛尔的β受体阻滞作用是α受体阻滞作用的3倍。相对来说阻断α受体的作用相对较弱,因此不单独应用于外科术前准备。钙离子阻滞剂因无α受体阻滞的体位性低血压等副作用常用于α受体阻滞的辅助治疗。
妊娠嗜铬细胞瘤危象的治疗:①静脉使用酚苄明,但临床上广泛应用酚妥拉明及硝普钠替代,虽然硝普钠注射速度<1 μg/kg/h被认为是安全的,但仍可能导致胎儿氰化物中毒。硫酸镁能抑制儿茶酚胺的释放,引起血管扩张,并降低α-肾上腺素能受体的儿茶酚胺敏感性,妊娠期严重高血压静脉注射硫酸镁获益明显,因此也是一个很好的选择,然而目前没有证据证明镁剂比α-受体阻滞剂效果好。②快速静脉注射短效钙离子阻滞剂尼卡地平。伴快速心律失常,可静脉注射短效β受体阻滞剂艾司洛尔。
必须注意的是,患者在术前准备期2周内应增加盐及液体的摄入,以减少术后低血压的发生。
6 肿瘤切除的最佳时间及最佳分娩方式
研究显示在妊娠患者肿瘤切除的最佳时间在怀孕24周前或分娩以后。妊娠早期易产生流产,中期是外科切除肿瘤的最佳时间窗[15]。
妊娠24周后诊断的嗜铬细胞瘤,可以使用药物治疗直到胎儿成熟,行剖宫产时可以同时切除肿瘤,也可在分娩后再切除。在妊娠晚期,实行腹腔镜肾上腺肿瘤切除术时应特别注意周围解剖关系,以免误伤重要脏器。
外科手术首选腹腔镜肿瘤切除术,非常安全并发症低(<8%),风险非常小,具有减少术中血流动力学不稳定、缩短住院时间、术后疼痛轻等优点[16]。双侧肾上腺增生宜行肾上腺部分切除术,以防止术后永久性糖皮质激素缺乏。
尽管手术切除了肿瘤,消除过多儿茶酚胺的分泌,从长远来看,术后仍有近50%患者高血压一直持续存在。随访肿瘤的复发率估计肾上腺为14%,肾上腺以外为30%[17]。外科手术后高儿茶酚胺血可持续数天,至少术后10 d以上复查血、尿儿茶酚胺及其代谢产物是否恢复正常,之后所有患者每年均应随访一次,持续至少10年,肾上腺以外或家族性嗜铬细胞瘤患者应终身随访。约1/3的嗜铬细胞瘤患者具有遗传倾向,因此对于具有遗传性嗜铬细胞瘤家族史的育龄妇女应进行遗传学筛查。
目前没有确切的资料推荐最佳的分娩方式,早期研究显示经阴道分娩比剖宫产孕产妇死亡率高,即使在外科手术前药物治疗病情控制非常好的患者,用力经阴道分娩风险也很大,因此分娩方式首选剖宫产术,在妊娠24周前经外科切除肿瘤的患者,也可经阴道分娩[5]。
总之,在过去的十几年中,由于诊断技术、外科技术及麻醉学的发展进步,嗜铬细胞瘤合并妊娠者的预后有明显改善。然而,最关键最重要的仍是对妊娠高血压怀疑嗜铬细胞瘤患者的早期识别,早期治疗。
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(收稿日期:2012-12-04)
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