单位文秘网 2021-07-08 08:17:40 点击: 次
(中山大学附属第一医院药学部 广东广州510080)
[摘 要] 随着人口老龄化的快速发展,老年性痴呆症已成为危及老年人生命的第四大病因,仅次于心血管病、癌症、脑卒中。目前我国老年痴呆症患者有600万人,占全球患者总数的三分之一,每年新发病约180万人,死亡105.6万人,发病形势已经十分严峻。本文首先从分子机制方面进行探讨,然后对致病机理学说如:基因突变、自由基损伤、炎症和免疫的作用、铝中毒假说、钙平衡失调等学说作进一步分析和研究。
关键词:老年性痴呆症 致病机理 胆碱能纤维 生长物质
中图分类号:R74文献标识码:B 文章编号:1672-5085(2007)10-0009-03
1 引言
老年性痴呆症可发生于老年人和老年前患者,根据病因不同可以分为四种类型。Ⅰ型:阿尔茨海默病(AlzheimerDisease),简称AD,即原发性痴呆。Ⅱ型:血管型痴呆,简称VD。主要是脑的多发性梗塞引起的痴呆。Ⅲ型:Ⅰ、Ⅱ型混合型痴呆。包括上述两种,即原发性和血管型痴呆。Ⅳ型:由全身性疾病引起,如脑外伤,中毒,维生素B族缺乏,脑积水,帕金森病,慢性病毒脑炎等引起的痴呆。目前对其研究已涉及到遗传学、免疫学、神经学、分子生物学等多个领域,发现该病的病因与多种因素有关,其中最显著的神经组织学病理特征是神经细胞之间大量的老年斑和神经细胞内存在的神经元纤维缠结。现就其研究进展作一论述。
2 分子机制
随着分子生物学技术的渗入,对AD发病的分子机制有了进一步深入的认识,最突出的成就是发现了AD有关的两大分子标志物--β-淀粉样蛋白(β-amyloidprotein,Αβ,β-Αp)和tau蛋白。
Aβ沉积可能是所有因素导致AD的共同途径,实验表明Αβ可引起神经元坏死,凋亡和淀粉样变,而且Αβ是老年斑的主要组成成分。Αβ由β-淀粉样蛋白前体(β-Αpp)水解产生。在海马细胞、大脑皮质Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ层锥体细胞内均能发现ΑppmRNA。Αpp基因位于21号染色体长臂,至少含有19个外显子和190千个碱基对,可以产生10个以上的Αpp等位体。Αpp的分解途径有“分泌酶分解途径”和“溶酶体分解途径”[1],分泌酶分解途径发生在细胞膜表面,共有3条途径,分别由分泌酶α、β、γ作用完成。β-Αpp是一种跨膜糖蛋白,正常情况下被α分泌酶水解,生成可溶性分泌型Αpp(β-Αpps),β-Αpps可由组织正常分泌,它可以刺激细胞增殖、促进细胞间和基质的黏附,保护神经元免受兴奋性毒素和氧化反应损伤。β和γ分泌酶可分别在细胞膜外或跨膜部分将β-Αpp水解成一完整长度的可溶性Αβ,溶解状β-Αpp通过G蛋白干预细胞内信号过程,增加微管相关蛋白激酶的活性。不同因素都可以影响β-Αpp的水解方式。通过调节β-Αpp的3条途径,如增加α分泌酶的活性、减少β和γ分泌酶途径,可以减轻Αβ神经毒性作用。此外,发生Αpp基因突变及过表达时,可以扰乱自身的调节机制,当Αpp表达超过其正常途径的代谢能力时,可导致Αpp通过其他途径如溶酶体途径分解,产生大量Αβ,从而在AD形成的病理过程中发挥作用。一般认为Αβ浓度过高、β折叠和纤维形成是具有神经毒性作用的基础。
NFT是AD的另一主要损伤,是由神经元纤维异常聚集形成。NFT中主要的纤维结构是双股螺旋纤维(PHF)。PHF主要由两部分组成:链酶蛋白酶敏感的外层和链酶蛋白酶抗性的核心。其核心的主要成分为微管相关蛋白的tau蛋白。tau蛋白是人脑中正常存在的磷蛋白,相对分子量50000~65000,位于轴索中和神经元胞体。人tau蛋白的基因定位于17号染色体17q21,通过不同的mRNA剪切方式可产生从351到441个氨基酸的6种不同长短的异形体。在体内tau蛋白可稳定已组装的微管,在微管间形成横桥连接相同的微管,并同其他细胞骨架系统一起保障细胞内物质运输。在AD患者的PHF中发现tau蛋白异常磷酸化。体外研究证明,磷酸化的tau蛋白同微管的结合能力较非磷酸化的tau蛋白弱。AD患者脑中tau蛋白磷酸化位点约6~8个,明显多于正常成熟tau蛋白磷酸化位点(1~2个),且磷酸化的tau蛋白广泛存在于患者脑中各部位的神经元胞体、树突和异常轴突中。这使tau蛋白丧失同微管的结合能力,破坏了细胞骨架系统的稳态,同时导致自身的聚集而形成PHF[2]。
3 致病机制学说
3.1 基因突变学说
目前至少已发现四种基因的突变或多型性与AD有关。这些AD相关基因包括:第21号染色体上的淀粉样前体蛋白(β-Αpp)基因,第14号染色体上的早老素(ps-Ⅱ)基因,第1号染色体上的早老素(ps-Ⅱ)基因和第19号染色体上的载脂蛋白蛋白E(ApoE)基因。其中β-Αpp基因、ps-Ⅰ和ps-Ⅱ基因与早发型家族性AD有关;ApoE基因与迟发型家族性AD关系较为密切,与散发性AD亦有一定关系。ps-Ⅰ和ps-Ⅱ分别为发生错义突变的S182基因和发生点突变的STM2基因,二者有很大的同源性。点突变影响了早老素使染色体同核膜连结起来的能力,也影响了早老素在有丝分裂期的适当时间释放染色体的能力,这将引起染色体的错误分离和随之而来的异常,从而导致不适当的凋亡[3]。近年研究发现载脂蛋白E在AD患者脑中老年斑(SP)和神经元纤维缠结(NFTs)的形成中起着重要作用。常见的对AD有影响的有3种等位基因ε2,ε3,ε4,编码3种ApoE蛋白ApoE2,,ApoE3,ApoE4。现发现ε4同AD有密切关系。在家族性AD中,随着ε4拷贝数的增加,AD发病率亦增加。同时ε4与患病年龄有关。在无ε4的人群中平均AD患病年龄为84岁,而含一个等位基因的为75岁,含两个等位基因的则为68岁。ApoE4可促进β-淀粉样蛋白聚集并沉积形成SP团块,促进异常高度磷酸化的微管相关蛋白tau自发聚集形成双螺旋丝和NFTs,促进AD的发病。ApoE3具有保护作用,可抑制老年斑和神经元纤维缠结的形成。
3.2 自由基损伤学说
自由基的产生可以是内源性的或外源性的,引起生物衰老的主要是生物代谢过程中不断产生的内源性自由基。正常情况下,人体氧化代谢过程中产生低浓度生理范围的自由基,但若产生过多或清除能力减弱,就会对机体造成伤害。AD患者超氧化物歧化酶活性增强,脑葡萄糖-6-磷酸脱氢酶增多,谷氨酰胺合成酶活性减弱,脂质过氧化物酶增多,这些都会导致氧化应激增加,自由基淤积[4]。自由基损伤生物膜造成细胞内环境紊乱,导致细胞老化、死亡;损伤线粒体造成氧化磷酸化障碍;损伤脂类产生过氧化,使核糖核酸失活,造成DNA和RNA交联,触发DNA突变。过氧化脂质分解时可产生丙烯醛等醛类,这些醛类与磷酸及蛋白结合形成脂褐素,沉积于脑导致智力障碍。
3.3 炎症和免疫学说
炎性反应学说认为AD患者神经元的损害大多因机体对病原体的炎症反应,而非因病原体本身所致。胶质细胞吞噬外源性β-AP,但不产生分解反应,它们在吞噬后被激活,产生各种炎性介质,如炎性补体C1α、C3、C4,细胞因子如IL1、IL6、IFNγ、TNFα等,造成AD的慢性炎症并能促使β-APP合成,导致β-AP大量产生而在脑组织中沉积而致AD[7]。可以说炎症既是引起阿尔茨海默病退行性病变和痴呆的必要因素,又可以导致阿尔茨海默病的神经退行性变;抗炎药物能减慢阿尔茨海默病的发展或延迟其发病[5]。
3.4 铝等微量元素中毒学说
微量元素尤其铝、锌、铁对AD患者神经元的变性也有重要的作用。尸解发现AD大脑中铝含量增高为正常人的1.5~3.0倍。这些患者大脑中铝集中在细胞核的DNA,神经元纤维缠结蛋白和老年斑的β-Αp。最近研究表明,锌与β-Αp进入老年斑有关。AD患者神经细胞的锌水平不正常,脑内低而脑外高,胞外高浓度的锌与β-Αp结合后掩盖了酶对β-Αp的作用点,使β-Αp降解减慢,促进了β-Αp在脑内的沉积。铁积累也是AD发病因素之一。有研究已证实,老年斑周围的神经细胞含有大量的铁,这些铁可能与β-Αpp基因相互作用有关,使细胞产生大量的β-Αpp。
3.5 钙平衡失调学说
细胞内Ca2+浓度过高或Ca2+超负荷会使钙依赖性生理生化反应超常运转,耗竭ATP,产生自由基,甚至引起细胞死亡。对老化或AD患者的研究发现,在含有NFT的脑细胞和来源于AD患者的成纤维细胞内均可见到Ca2+的堆积[6]。钙超载的几种可能途径如下:①Ca2+内流增加。神经递质合成、释放异常或兴奋性氨基酸合成、释放增加,将会引起受体敏感性钙通道或电压依赖性钙通道开放,细胞内进入大量Ca2+,也可能因钾通道受抑制,导致细胞内Ca2+增加;②内源性Ca2+释放增加;③钙外排及钙回收机制减弱;④钙缓冲系统的失活。由某些起缓冲作用的结合蛋白和神经营养因子减少或失活引起;⑤神经细胞膜上的钙受体对钙的敏感性提高,钙受体表达改变或突变等。
3.6 内分泌失调学说
调查显示AD的患病率女性高于男性;AD患者血中雌酮硫酸盐浓度低于年龄相当的非AD者,且E220ng/L的患者血ApoE水平过高;实验表明雌二醇能增强大鼠认知能力[6]用雌激素替代治疗(ERT)可能减少AD发病的危险性,而且,用ERT的AD患者最低智能评分平均值比非ERT者高8.4分,其发生AD或因AD死亡的危险性降低或延迟。这些现象提示雌激素缺乏可能增加AD的发病。雌激素作用的机制可能为:①雌激素直接促进脑内神经细胞轴突、树突的生长和突触的形成,并能促进星形胶质细胞发育,支持神经元功能,对损伤的脑细胞有促进修复的作用。②忧郁症是由于5-HT缺乏引起的,雌激素能增加5-HT,从而抗抑郁焦虑,改善AD患者情绪反应,提高患者的积极性。③扩张血管,改善血供。④直接神经营养作用,有报道雌激素可以直接营养基底前脑胆碱能神经元,起到神经生长因子(NGF)的作用,以及能促进雌鼠皮层及海马区NGF的RNA表达从而保护海马区神经元;⑤抑制ApoE,促使淀粉样蛋白清除。
3.7 其他学说
如胆碱能损伤学说、兴奋性氨基酸毒性学说、递质系统变性和减少学说等等。此外,国际著名期刊《自然•医学》网络版在线发表了我国科学家关于β-淀粉样蛋白产生新机制的最新研究成果,这项研究揭示了AD的致病新机制,并且提示β2-肾上腺素受体有可能成为研发老年痴呆症治疗药物的新靶点。
4 结论
虽然目前老年性痴呆症的病因尚未得到彻底的阐明,但随着神经生物化学、免疫组织化学、分子生物学等方面的进展,并且通过全方位的深入研究,对其致病机理的认识已有了长足的发展,相信在将来,充分认识老年性痴呆症的致病机理后,一定能采取更有效的防治。
参考文献
[1] Seubert P, Oltersdorf T, Lee M, et al. Secretion of bets-amyloid precursor protein cleaved at the amino terminus of the beta-amyloid peptide. Nature 1993;361(6409):260-3
[2] Goedert M. Tau protein and the neurofibrillary pathology of Alzheimer’s disease.Trends Neurosci 1993;16(11):460-5
[3] Li J,Xu M,Zhou H, et al.Alzheimer prescilins in the nuclear membrane,interphase kinetochores, and centrosomes suggest a rule in chromosome segregation.Cell 1997; 90(5):917-27
[4] Harris ME, Hensley K,Butterfield DA,et al.Direct evidence of oxidative injury produced by the Alzheimer’s beta-amyloid peptide(1-40) in cultured hippocampal neurons. Exper Neurol 1995;131(2):193-202
[5] 杜泽英,李晓玉.阿尔采末病与免疫炎症反应的相关性[J].生理科学进展, 1998,29 ( 3) : 253.
[6] 洪震,周玢,黄茂盛,等.阿尔茨海默病的保护因素-运动和户外活动[J].中国临床庆复,2003,7(1):24~5,43.
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