单位文秘网 2021-08-25 09:23:55 点击: 次
【关键词】难治性哮喘;研究进展
支气管哮喘(简称哮喘)是由多种细胞(如嗜酸性细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾患[1]。随着哮喘诊断和治疗的科学化、规范化,2/3以上的中重度哮喘患者可获得良好的临床控制,但仍有5%~10%患者不能得到很好的控制,临床上称这些病例为难治性哮喘。难治性哮喘患者虽然在哮喘患者中所占比例不高,但其急诊和住院频率分别是轻中度哮喘患者的15倍和20倍,是造成哮喘治疗费用增加的重要原因[2]。因此,难治性哮喘是临床医生面临的一个难题,加强对它进行研究具有非常重要的意义。
1难治性哮喘定义
目前国内外对于难治性哮喘无完全统一的定义。欧洲呼吸学会(ERS)和美国胸科学会(ATS)分别在1999年和2000年发表了难治性哮喘的共识意见,认为难治性哮喘是在大剂量吸入糖皮质激素(简称激素),甚至口服激素仍不能获得较好控制的哮喘。2006年版版全球哮喘防治创议(GINA)指出,难治性哮喘是指经第4级治疗方案,即2种或2种以上的控制药物加缓解药物治疗,仍不能达到一种可接受的哮喘控制水平。中华医学会呼吸病学分会哮喘学组将难治性哮喘定义为采用包括吸入性激素和长效β2受体激动剂两种或更多种的控制药物,规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘[2]。
2难治性哮喘的流行病学
目前尚缺乏最新的难治性哮喘的流行病学资料。有研究指出成人重症哮喘以女性患者居多,且多为肥胖者,男女之比是1∶4,与过敏因素关联较少[3]。在2010年举行的第五届北京协和呼吸病学会暨首届美国胸科医师协会(ACCP)呼吸与危重症最新进展临床学会上,中国哮喘联盟总负责人、卫生部中日友好医院呼吸内科主任林江涛透露,我国将在全国范围内建立难治性哮喘监测和协作网,对难治性哮喘患者进行登记注册、系统随访以及跟踪,深入了解该病的自然病史、发病机制、病理生理特征等,从而降低发病率,提高治疗效果。
3难治性哮喘的危险因素
3.1依从性差研究表明治疗依从性差是难治性哮喘最重要和最常见的危险因素[4]。主要表现为:(1)不按书面治疗方案的剂量和疗程用药;(2)不能客观、正确地评估和监测病情;(3)不能正确使用药物吸入装置;(4)不能定期来医院复诊;(5)擅自采用许多所谓能“根治”哮喘病的“验方”[2]。
3.2呼吸道感染呼吸道感染常常是哮喘不易控制的潜在原因之一。支气管肺活检发现,依赖口服糖皮质激素经常看急诊的重度哮喘患者肺内以嗜酸粒细胞和肥大细胞浸润为特征,而轻度哮喘患者以中性粒细胞和炎症介质(血栓烷和白三烯B4)增加为特征。提示难治性哮喘可能与支原体、衣原体等潜在感染有关,而主张予大环内酯类药物治疗[5]。病毒感染也可能导致难治性哮喘[2]。
3.3上气道病变鼻炎、鼻窦炎、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)在难治性哮喘患者中十分常见。约80%的哮喘患者同时患有过敏性鼻炎、鼻窦炎,其严重程度与哮喘气道炎症和肺功能异常有关,尤其是鼻窦炎。随着OSAHS病情的加重,哮喘的发病危险增高[2]。
3.4环境致喘因素常见的环境致喘因素有:(1)室内外吸入性变应原:尘螨、霉菌、花粉类、蟑螂等昆虫类、动物皮毛和分泌物、丝织品等;(2)食物变应原:鸡蛋、牛奶、肉制品、豆制品、海产品等;(3)职业性因素:动物或植物蛋白类、无机化合物类及有机物类等,9%~15%的成人哮喘患者与职业有关,职业暴露会使哮喘难以控制;(4)环境中刺激物:如氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性气溶胶、甲醛和生物污染物等;(5)交通相关空气污染物:如二氧化氮、颗粒物及烟雾等,随着空气污染水平的上升,哮喘急诊率和住院率升高[6]。
3.5药源性包括药物过敏和药物反应两种类型。药物过敏指患者对某种药物产生不耐受或变态反应,包括阿司匹林、青霉素及亚硫酸盐、酒石酸盐食物添加剂等,成人哮喘患者3%~5%对阿司匹林过敏;药物反应指因某些药物的药理机制而引起的哮喘反应,包括β2受体阻滞剂、抑制前列腺素合成的非甾体类抗炎药和血管紧张素转化酶抑制剂等[2]。
3.6胃食管反流病本病患者可因酸性胃内容物反流到食管剌激食管中下段黏膜感受器,通过迷走神经反射性引起支气管平滑肌痉挛;也可因少量胃内容物被误吸入呼吸道,直接剌激气道内迷走神经感受器引起气道收缩。哮喘患者人群的患病率为34%~89%。对这类患者仅仅给予抗哮喘药物治疗往往疗效不佳,应同时治疗胃食管反流性疾病[2,7]。
3.7社会心理因素有调查结果显示较贫困人群哮喘症状发生频率和严重程度均较高,低收入哮喘患者住院率和病死率更高。情绪因素可以引起哮喘发作,而哮喘本身亦会引起消极情绪情绪反应,不良的心理因素是导致哮喘发病及影响疗效的重要因素。哮喘患者可产生一系列紧张、焦虑、悲观及抑郁等消极情绪,应激和抑郁可直接影响难治性哮喘患者气道炎症和病情活动水平[2,7]。
3.8烟雾暴露吸烟不仅是哮喘的触发因素,也是难治性哮喘的重要原因。调查结果显示吸烟和被动吸烟哮喘患者比不吸烟哮喘患者症状更重、发作次数更多、肺功能减退更快,吸烟也是导致患者对治疗产生抵抗的原因。约35%急诊的哮喘急性发作患者有吸烟史[2,7]。
3.9肥胖多项研究表明,肥胖已成为儿童和成人哮喘的重要危险因素。母亲怀孕前肥胖,使儿童3岁内患哮喘的危险性增加52%,出生时超重将来发生哮喘的危险度为1.2,儿童时期超重其患哮喘的相对危险性增加50%,总体估计6.6%的儿童哮喘为超重所致。成人超重和肥胖使哮喘发病的危险性增加,OR值为1.51。肥胖导致成人和儿童哮喘患者生命质量下降。体重指数增加导致哮喘相关、住院时间、急诊就诊次数和活动受限增加。肥胖儿童因哮喘住ICU的时间和住院时间延长,使用氧气、沙丁胺醇和静脉使用激素的剂量增大,并且住院时哮喘的程度重于体重正常儿童。难治性哮喘患者的病情严重程度随体重指数的增加而增加,其中70%难治性哮喘患者超重或肥胖[2,7]。
3.10其他难治性哮喘还可能与遗传因素、儿童时期患病情况、药物遗传学、并存疾病、社会地位、经济状况、医疗条件等多因素相关,尚有待进一步研究。
4难治性哮喘的临床类型
我国的难治性哮喘诊断与处理专家达成共识[2],将难治性哮喘分成三种类型:激素依赖性/抵抗性哮喘、脆性哮喘、致死性哮喘。
5难治性哮喘的诊断
2000年ATS[8]将难治性哮喘的诊断分为主要和次要临床指标。主要临床指标:(1)持续或近似持续(>1/2的时间,即4 d/周或16 d/月以上)需口服糖皮质激素。(2)吸入高剂量糖皮质激素:丙酸倍氯米松>1260 μg/d,布地奈德>1200 μg/d,氟替卡松>880 μg/d。上述治疗只能将症状维持轻到中度哮喘状态。次要临床指标:(1)每日需要应用长效β2受体激动剂、茶碱或白三烯拮抗剂。(2)每日需应用短效β2受体激动剂。(3)持续呼吸道阻塞:一秒钟用力呼气量(FEV1)<80%的预测值,最大呼气流量(PEF)变异率>20%。(4)每年因哮喘发作而采取急救措施>1次。(5)每年口服糖皮质激素>3次。(6)减少口服或吸入糖皮质激素量的25%会加重病情。(7)既往有致死性哮喘发作史。符合上述1项或2项主要指标,加2项次要指标,排除其他疾病及诱因、依从性的问题,可考虑诊断难治性哮喘。我国难治性哮喘诊断与处理专家达成共识[2]提出以下诊断标准:(1)符合我国哮喘防治指南中哮喘的诊断的诊断标准;(2)排除患者治疗依从性不良,并排除诱发加重或使哮喘难以控制的因素;(3)按照我国哮喘防治指南,采用第4级治疗方案,即2种或2种以上控制性药物规范治疗和管理6个月以上,尚不能达到理想控制。符合以上3条标准的患者,可诊断为难治性哮喘。
6难治性哮喘的治疗
6.1哮喘的常用药物治疗治疗哮喘的药物分为控制性药物和缓解性药物。控制性药物包括糖皮质激素、长效β2受体激动剂、缓释茶碱、白三烯调节剂、免疫调节剂、人重组抗IgE2单克隆抗体。缓解性药物包括短效β2受体激动剂、抗胆碱能药物、短效茶碱[9]。
6.2难治性哮喘的药物治疗目前难治性哮喘的治疗仍是世界难题,虽然有不同治疗方法的报道,但是还缺乏大规模随机对照研究或是循证医学的研究结果。在2008年GINA的治疗方案中,也未给出重度持续性哮喘患者治疗过程中出现抵抗如何进一步升级治疗参考方法。目前已报道的治疗难治性哮喘的方法有以吸入激素为主的联合治疗、免疫抑制剂疗法、抗IgE单克隆抗体治疗、肿瘤坏死因子受体拮抗剂治疗、表型特异性治疗等。
6.2.1以吸入激素为主的联合治疗小部分患者,通常被称为“激素依赖性哮喘”患者,还需要同时规则口服糖皮质激素。多数难治性哮喘患者通过增加激素剂量会有一定的改善,但剂量-疗效曲线较为平坦,故最好选择具有高效抗炎活性的激素吸入,如氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等同时联合长效β2受体激动剂、缓释茶碱、白三烯调节剂等药物进行治疗[10]。国内也有很多报道通过口服激素难治性哮喘疗效明显提高[11]。但是多种抗哮喘药物联合应用治疗难治性哮喘的有效性尚缺乏循证医学的证据。
6.2.2免疫抑制剂甲氨蝶吟、环孢素A等对激素依赖性哮喘有替代激素的治疗作用。但这些药物只有约60%的患者有效,且不能改善肺功能,毒副反应较大[12],长期使用的安全性及有效性仍需更多的研究验证。
6.2.3抗IgE治疗抗IgE单体Omalizunab是一种人源化的重组鼠抗人的抗IgE单体(rhMuab E25),具有阻断游离IgE与IgE效应(肥大细胞、嗜碱粒细胞)表面受体结合的作用,但不会诱导效应细胞的脱颗粒反应。使用方法为每2~4周皮下注射1次,至少3~6个月[2]。对于经过大剂量吸入激素和其他各种哮喘治疗药物联合应用后,仍未达到哮喘控制的病例,2006年GINA[13]主张给予低剂量口服糖皮质激素或给予抗IgE治疗。目前,抗IgE治疗主要用于经过ICS(吸入性皮质激素)和LABA(长效β2受体激动剂)联合治疗后,哮喘仍未达控制水平的严重过敏性哮喘患者。一项临床随机对照实验中,11~50岁的哮喘患者经抗IgE治疗后,尚未发现有明显毒副作用[14]。
6.2.4肿瘤坏死因子受体拮抗剂曾有报道应用肿瘤坏死因子受体拮抗剂治疗难治性哮喘的报道,但其疗效及安全性仍需大样本、多中心的随机对照实验评估。
6.2.5表型特异性治疗是按照支气管黏膜活检的病理改变,进行针对性治疗。(1)中性粒细胞炎症为主:大环内酯类抗生素下调IL-8的产生;氨茶碱加速中性粒细胞凋亡。国内报道[15,16]红霉素、阿奇霉素联合氨茶碱治疗小儿哮喘疗效显著。(2)嗜酸性细胞炎症为主:可以选用氨甲蝶吟或环孢菌素,适当改变抗炎治疗;(3)无明显炎症证据,但有显著的可逆性支气管收缩,可连续皮下输注β2受体激动剂。
6.2.6其他药物治疗关于难治性哮喘的治疗除了上述介绍的常规治疗方法外,还有很多非常规治疗方法的报道。如使用利多卡因、硫酸镁、多巴胺、西米替丁或雷尼替丁、硝酸甘油等药物治疗难治性哮喘的报道,也有使用无创通气技术治疗难治性哮喘的报道[17~21]。但这些非常规的治疗方法的疗效及安全性仍需要更多的、大规模的临床验证。
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【收稿日期】2011-01-16
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