单位文秘网 2021-08-25 09:18:00 点击: 次
摘要:新生儿糖尿病通常指出生后6个月内发生的糖尿病,是一种较少见的特殊类型糖尿病。作者总结近年新生儿糖尿病发病机制、临床表现、诊断鉴别和治疗方面的研究进展,整理综述,为临床研究提供相关依据。
关键词:新生儿糖尿病;基因突变;治疗;综述
新生儿糖尿病(neonataI diabetes mellitus,NDM)通常指出生后6个月内发生的糖尿病,是一种较少见的特殊类型糖尿病,早期报道其发病率约为1/30~50万新生儿[1]。1852年由Kitsell首次报道。本病有两种特殊的临床类型,即新生儿暂时性糖尿病(TNDM)和新生儿永久性糖尿病(PNDM)[2]。TNDM和PNDM均能在生后第1 d作出诊断,中位数分别为6 d及27 d,因此称为NDM。作者总结近年来国内外有关新生儿糖尿病的诊断和临床研究进展,综述如下。
1 NDM的病因和发病机制
新生儿糖尿病大部分病例表现为宫内生长受限(Intrauterine grovvth retardation,IUGR)、新生儿死亡、皮下脂肪减少、C肽水平低。导致NDM的病因很多,如胰腺或胰岛的发育不良或缺如,β细胞坏死或受损导致的β细胞团数量下降以及β功能缺失导致的胰岛素分泌下降等。目前研究表明NDM是单基因遗传变异导致的特殊类型糖尿病,此类疾病少见,但对患儿及其家族危害大;因其临床表型和致病基因变异的异质性强,常不能得到正确诊治。NDM的分子遗传学研究有助于提高临床诊断能力和个体化治疗水平。至今已发现近20种致病基因,已知基因突变能解释50%~60%此类病例的病因[3]。进一步研究表明,在这些致病基因内部或附近的常见基因多态性可能对表现为多基因遗传形式的2型糖尿病有贡献。
1.1 TNDM的病因和发病机制 新生儿暂时性糖尿病(Transient neonatal diabetes mellitus,TNDM)约占NDM的57%,会在发病后18个月内自然缓解,但约半数以上的TNDM患儿会在儿童期或青春期复发糖尿病[4]。
TNDM患儿通常伴有宫内发育迟缓(IUGR),TNDM患儿官内发育迟缓(IUGR)的发生率约为74%。糖尿病发病年龄较小(平均诊断年龄为出生后6 d),较少发生糖尿病酮症酸中毒,所需胰岛素起始治疗剂量也较低。染色体异常与否和异常类型不能使患儿有明显不同的临床表现。随着研究的继续深入,可能会发现其他异常与6q24有关,从而导致TNDM[5]。1型糖尿病相关自身抗体均为阴性。TNDM这种缓解复发的机制可能与β细胞永久性功能缺陷的表达随着生长发育而下降有关。大多数缓解期的TNDM患儿在空腹时无明显1β细胞功能障碍与胰岛素抵抗,但明显的结果异常常提示复发的可能[6]。
新生儿暂时性糖尿病胰岛素分泌下降的原因主要有两方面,一方面是6号染色体印迹基因表达的改变或肝核因子1β (HNFlβ)突变导致胰岛或β细胞延迟成熟,另一方面是由于胰岛素分泌功能受损导致β细胞功能障碍。前者常由于胰岛或β细胞发育不良而导致胰岛素的分泌缺失或下降,后者由于葡萄糖感应能力下降导致胰岛素不能正常释放。
1.2 PNDM的病因和发病机制 永久性新生儿糖尿病(permanent neonatal diabetes mellitus,PNDM)是一种少见的特殊类型糖尿病,多于出生后6个月以内发病,需要终身维持治疗。
PNDM的病因可能为胰岛发育不全,对其胰岛的研究发现光镜下胰岛细胞数目减少或正常,且β/α细胞比例明显降低[7]。近来国外研究发现,编码胰岛β细胞ATP敏感性钾通道(K-(ATP))Kir6.2亚单位和SUR1亚单位的KCNJ11、ABCC8基因突变是PNDM的主要致病原因[7]。PNDM患儿IUGR的发生率明显低于TNDM,提示胰岛口细胞在胎儿时期尚能正常发育并有足够的功能,但在出生后β细胞功能迅速衰竭。这是TNDM和PNDM具有不同发病机制的重要临床证据[8]。
导致永久性新生儿糖尿病的基因突变多参与调节β细胞功能,包括胰腺和胰岛的发育,β细胞团数量以及葡萄糖介导的胰岛素分泌[9]。永久性新生儿糖尿病的主要致病基因、生理功能及相关综合征。除KCNJll、ABCC8、lNS、GCK基因外,其余基因在引起高血糖的同时常伴有脏器受损表现[10]。
2 NDM的临床表现
NDM 的早期症状不明显,常无典型的"三多一少"糖尿病症状,易延误诊治,患儿常因感染诱发症状加重, 约有40%的患儿在就诊时处于酮症酸中毒状态[11]。
2.1 TNDM的临床表现 早至生后5 d,最晚生后6 w发病,通常在3 w以内发病,临床经过呈一过性。患儿高血糖症(全血血糖>6.9 mmol/L)可持续2 w以上,需胰岛素治疗,其尿糖阳性,尿酮体阴性或弱阳性[12-13]。多数患儿伴有IUGR,有的伴严重脱水。另外较常见的症状还有消瘦、烦渴、多尿,两眼警觉状,有些伴脐、腹股沟疝,少见的还伴巨颌、巨舌、先天性心脏病,也常可并发泌尿系统感染和败血症,而伴发酮症酸中毒者少见。一半以上的患儿是在检测低出生体重儿是否有低血糖时发现了高血糖[14]。尽管TNDM是暂时性的,但60%的患儿将在青春期复发,之后一直需要胰岛素治疗。TNDM患儿宫内发育迟缓比例明显高于PNDM患儿,就诊年龄较PNDM患儿早,就诊原因主要以感染为主,就诊时INS、C-P均值较PNDM患儿高。
2.2 PNDM的临床表现 PNDM同1型和2型糖尿病一样为终身性疾病。其临床表现基本与TNDM相同,但症状较严重,多有酮症酸中毒及丙酮尿,脱水发生率较高,高甘油三酯血症为常见表现,同时早期即可出现糖尿病血管并发症。PNDM患儿需终身依赖胰岛素治疗。
于森等[9]对30例PNDM患儿进行了临床观察和治疗,发现患儿中出生体重异常(包括低出生体重和巨大儿)者7例(23.3%);表现为酮症起病者25例(83.3%);卒腹C肽及胰岛素水平降低者19例(63.3%);5例(16.6%)伴神经系统异常(包括肌力差、语言发育差、癫痫及中枢神经系统影像学异常)但预后良好;3例(10.0%)伴腹部发育异常(腹部超声结果)。26例应用胰岛素皮下注射控制血糖,4例由胰岛素成功转换为格列本脲口服治疗。全部患者血糖控制良好。
30例永久性新生儿糖尿病患儿多以酮症起病,大多伴空腹C肽及胰岛素水平下降,部分伴其他系统发育异常。多数患儿需用胰岛素治疗,部分患儿可由胰岛素成功转换为磺脲类口服治疗。
3 NDM的鉴别诊断
血糖升高是目前诊断糖尿病的主要依据。新生儿全血血糖>6.9 mmol/L视为高血糖,但NDM患儿血糖水平常高于13.9 mmol/L,如同时有上述临床表现并能排除其他原因引起的新生儿高血糖症,即可作出诊断。NDM患儿尿糖可持续数周至数月。葡萄糖耐量异常、糖化血红蛋白值升高、血浆胰岛素和C肽释放试验曲线低平均与1型和2型糖尿病相同。而血浆生长激素、糖皮质激素和甲状腺功能正常,胰升糖素正常或升高。
TNDM患儿宫内发育迟缓发生率较高(原因可能为胰腺13细胞发育迟缓)。多生后6 w内发病,临床经过呈一过性,突然发病、脱水明显、消瘦、喜饮水、多尿等症状,易并发感染如败血症和尿路感染等,酮症酸中毒少见。TNDM患儿血清胰岛素低或正常,胰岛素相关自身抗体均为阴性。
PNDM可能因胰腺发育不全导致。一些研究资料表明,KCNJll基因突变是PNDM的主要致病基因。KCNJll基因突变,葡萄糖刺激下KATP通道无法正常关闭,不能释放胰岛素,故PNDM临床症状严重,多伴有酮症酸中毒、严重脱水、高甘油三酯血症,血糖较高,血胰岛素、C肽水平低下,糖化血红蛋白、甘油三酯升高,血浆生长激素、糖皮质激素和甲状腺素水平正常,可有胰岛素自身抗体阳性。
4 NDM的治疗
新生儿糖尿病患儿可通过胰岛素治疗,但应严密监测血糖,以防止低血糖发生。对KCNJll基因突变所引起的新生儿糖尿病可口服磺脲类药物治疗,一般选用选择性较低的格列本脲,每天0.5 mg/kg,最大剂量可达每日0.8 mg/kg,分2~3次餐前口服[15-16]。
未进行基因检测的患儿应用胰岛素治疗效果不佳,后采用格列本脲治疗血糖控制良好,提示临床工作中如有条件应行基因检测,根据基因突变类型选择最合适的治疗方案并评估预后。若无条件进行基因检测,胰岛素治疗效果不佳时,可试验性应用格列本脲治疗,根据高、低血糖出现时间及喂奶时间,灵活调整格列本脲口服时间和剂量[14]。当患儿临床特点提示病初血C肽定量检测值越高,药物减量程度越大,为TNDM的可能性越大[17]。
PNDM治疗方面,大部分患儿需长期胰岛素治疗。但对于KATP通道基因变异导致的PNDM,磺脲类药物治疗有效。有报道称[18]KATP通道基因突变导致的PNDM中约90%磺脲类治疗有效,严重DEND综合征及病程过长已产生β细胞损伤的患者,磺脲类药物治疗效果较差,具体病程切点和临床表现严重程度尚无明确标准。
在临床护理方面,NDM患儿血糖控制稳定对新生儿生长、发育尤为重要。目前认为持续皮下胰岛素输注(Continuous subcutaneous insulin infusion,CSII)是最符合生理模式的胰岛素输注方式[13],而持续动态血糖监测系统(Continous glucose monitor system,CGMS)通过连续监测糖尿病患者组织间液的葡萄糖浓度,能及时发现高、低血糖事件,延缓糖尿病慢性并发症的发生、发展[19]。CSII和CGMS联合治疗能更快减轻糖尿病的"高糖毒性"作用,改善胰岛素抵抗,同时减少患儿的痛苦,从而增加依从性和耐受性。在严格掌握适应证和密切监测血糖的前提下,CSII和CGMS联合治疗将是未来新生儿糖尿病治疗的一个很好的选择。
5 展望
新生儿糖尿病临床中较为少见,但对患儿本人及其家族危害大,属于疑难疾病,常不能得到正确诊治。临床医师需加强对NDM的认识并提高临床诊治水平。但因为NDM的临床表型和致病基因变异的异质性强[16]。随着新生儿糖尿病新致病基因的不断发现和二代测序技术的快速发展,目前应建立高通量检测平台覆盖全部已知致病基因,应用二代测序技术发现新致病基因并鉴定其功能,探索基因型与表型的关系,基于分子遗传学诊断给予更丰富的个体化治疗方案,逐步建立完整的临床诊治流程。
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编辑/哈涛
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