单位文秘网 2021-07-31 08:09:46 点击: 次
[收稿日期]2014-07-22
[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09502-030)
[通信作者]*谢雁鸣,研究员,博士生导师,研究方向中医临床评价方法研究,Tel:(010)64014411-3302,E-mail:datamining5288@163.com
[摘要]此文基于文献数据,较为系统地总结了喜炎平注射液非临床安全性研究、药理研究和上市后安全性研究,包括幼年和成年动物的急性毒性试验、长期毒性试验、生殖毒性试验、主动被动过敏试验、疗效机制研究、上市后的有效性临床实验研究、安全性主动监测、被动监测的SRS数据分析、真实世界的HIS数据分析、文献分析等研究,讨论了其研究证据的互补性,以点带面,总结其研究思路,为中药注射剂系统研究方案的制定提供参考。
[关键词]喜炎平注射液; 循证证据; 上市后再评价
喜炎平注射液由中药穿心莲提取精制而成,主要成分是穿心莲总内酯经磺化而得到的磺酸盐灭菌水溶液,可以通过肌内注射和静脉滴注2种途径给药,具有止咳止痢的功效,用于支气管炎、扁桃体炎、细菌性痢疾等,是儿童急性病毒性疾病临床常用的药物,年销售过亿支,使用人群十分广泛。喜炎平注射液上市前后有针对性地开展了大量的研究,构成了较为完整的有效性和安全性证据链,对临床合理使用起到了重要的指导作用。本研究基于文献较全面地梳理了喜炎平注射液开展的上市前和上市后研究,分析其研究思路,为中药注射剂系统研究方案的制定提供参考。
1非临床安全性及药理学研究
1.1急毒长毒评价成年动物:中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心和中国药品生物制品标准化研究中心分别于2009年9月—2010年4月和2012年2月—2012年7月进行成年SD大鼠肌肉与静脉注射喜炎平注射液的急性毒性和长期毒性试验。结果发现成年SD大鼠28 d静脉推注喜炎平注射液50,150,400 mg·kg-1未见明显的毒副反应,也未见明显的中毒靶器官/靶组织[1]。中国药品生物制品检定所国家药物安全评价监测中心和中国药品生物制品标准化研究中心分别于2010年8月—2010年11月和2011年2月—2011年10月进行成年Beagle犬静脉输注喜炎平注射液的急性毒性与长期毒性试验。结果发现静脉点滴时Beagle犬对喜炎平注射液的最大耐受量为300 mg·kg-1,按照体重计算,约为人临床用量的30倍;成年Beagle犬28 d静脉推注喜炎平注射液无明显毒副反应,主要不良反应为一过性的胃肠道症状及对注射部位的刺激作用,胃肠道症状在停药后可完全恢复,注射局部的刺激反应有一定程度恢复性,未见其他明显的中毒靶器官/靶组织[2]。
幼龄动物:中国中医科学院中药研究所于2010年5月—2010年9月完成幼龄SD大鼠静脉输注喜炎平注射液的急性毒性试验,浙江省医学科学院安全性评价研究中心、浙江国家新药安全评价研究重点实验室于2011年7月—2012年3月完成长期毒性试验。结果发现,观察期内总体生长情况良好,只有在4.17 g·kg-1(按照人与幼鼠公斤体重折算相当于临床剂量的500倍)出现死亡现象,3.33,2.66,2.13 g·kg-1组均未出现死亡,提示在该试验剂量范围内该药安全性较高幼龄SD 大鼠连续1个月静脉注射喜炎平注射液(高剂量相当于人单日临床最高使用剂量的45 倍,等效剂量的8.1 倍),仅对大鼠血糖有轻微升高影响,并且可逆;中毒靶器官/靶组织未显示,安全剂量为375 mg·kg-1·d-1,无毒剂量75 mg·kg-1·d-1。浙江省医学科学院安全性评价研究中心、浙江国家新药安全评价研究重点实验室于2011年7月—2012年3月完成幼龄Beagle犬静脉输注喜炎平注射液的长期毒性试验,结果发现,幼龄Beagle 犬连续1个月静脉滴注喜炎平注射液25,50,100 mg·kg-1·d-1(高剂量相当于人单日临床最高使用剂量的等效剂量6.8 倍),未见明显的毒副反应,也未见明显的中毒靶器官/靶组织,安全无毒剂量大于100 mg·kg-1·d-1[1]。
1.2遗传毒性评价浙江省医学科学院安全性评价研究中心、浙江国家新药安全评价研究重点实验室于2011年7月—2011年9月完成遗传毒性试验,结果发现,喜炎平注射液各剂量组未见诱发基因突变作用;对小鼠骨髓嗜多染红细胞未见诱发微核作用;对中国仓鼠肺成纤维细胞(CHL)染色体畸变诱发作用为阴性。3项试验结果表明喜炎平注射液均未显示遗传毒性[1,3]。
1.3过敏试验中国药品生物制品检定研究院国家药物安全评价监测中心、中国药品生物制品标准化研究中心于2010年3月—2011年1月完成喜炎平注射液豚鼠全身主动过敏试验。结果显示当喜炎平注射液剂量为8,32 mg·kg-1时(约为人用剂量的1,4倍),喜炎平注射液未引起豚鼠过敏反应。喜炎平注射液豚鼠被动皮肤过敏试验由中国药品生物制品检定所国家药物安全评价监测中心、中国药品生物制品标准化研究中心于2010年3月—2011年1月完成,结果显示喜炎平注射液的被动皮肤过敏试验结果为阴性[1]。
1.4药理学研究辽宁中医药大学病毒实验室于2011年开展了喜炎平注射液对常见呼吸道病毒如甲型流感病毒H1N1,H3N2,乙型流感病毒、腺病毒的体外药效学研究,结果显示喜炎平注射液具有明确的体外抗流感病毒、腺病毒活性,其机制可能与其直接抑制病毒血凝素,阻断病毒吸附,从而抑制病毒的进一步复制有关[4-5]。
2上市后临床安全性研究
2.1上市后有效性评价2009年科研专项“中医药防治甲型H1N1流感、手足口病与流行性乙型脑炎的临床方案与诊疗规律研究”子课题“中医药治疗手足口病重型的临床研究”在首都医科大学附属北京佑安医院、邯郸市妇幼保健医院、江西省儿童医院、柳州市人民医院开展了大样本、多中心、平行对照的随机临床试验,发现对于重型手足口病,喜炎平注射液能改善其临床结局,降低其并发症发生率(如死亡、呼吸循环衰竭、脑炎、脑干脑炎、脑脊髓炎、神经源性肺水肿等);对于普通型手足口病,喜炎平注射液能快速解除症状,显著缩短退热起效时间、体温复常时间及皮疹消退时间[6];对于甲型H1N1流感,其临床疗效与西药达菲类似,症状改善时间优于单用达菲[7];对于普通流行性感冒,喜炎平注射液的临床疗效,尤其是体温复常时间优于利巴韦林注射液[8-9];对于病毒性肺炎,喜炎平注射液的临床疗效优于利巴韦林注射液[10-11]。
2.2安全性监测登记注册研究依托国家中医药管理局中医药行业科研专项开展了前瞻性、多中心、注册登记式医院集中监测的真实世界研究,观察2012年9月—2013年10月使用喜炎平注射液的患者,发现以儿童居多,疗程以5 d内居多,主要用于治疗肺炎、支气管炎及肺部、呼吸道感染等呼吸系统疾病,中医辨证以风热犯肺证、痰热蕴肺证为主;共发生7例ADR,发生率为0.17%,6例轻度,1例中度;ADR的发生可能与批号、滴速、与其他注射剂联合使用及不规范操作有一定的关系[12]。
开展的多中心、大样本的安全性医院集中监测,预计收集3万例病例。2012年12月,通过了伦理委员会的伦理审批,在国际临床试验网站ClinicalTrials.gov进行方案注册[1]。2013年4月9日召开了病例讨论会, ADR/ADE患者主治医师分别汇报了病例的具体情况。专家详细询问了不良反应发生前后的情况,就是否冲管、是否更换输液器、是否合理用药、应用时患者的机体状态、合并用药导致pH变化、过敏后再试用的伦理以及不良反应因果关系判定等一系列问题展开讨论[13]。该课题分别于2013年5月21日和31日组织专家对喜炎平注射液的监测单位展开了稽查,从监测模式、监测流程、人员素质、完成进度、监测表填写、信息真实性和准确性,以及档案管理等方面全面考察了监测的质量情况[14]。
2.3自发呈报系统(SRS)数据分析数据来源于国家药品不良反应监测中心,从2005年开始,截止于2012年,共9 633例。研究首先根据《世界卫生组织药品不良反应术语集》(WHOART)对SRS数据中的不良反应名称进行整理和编码,而后使用matlab软件进行编程,实现了PRR和BCPNN算法,针对报告次数500以上的不良反应/事件(包括皮疹、瘙痒、过敏样反应、寒战)计算药物预警信号;应用了倾向评分法控制混杂因素,寻找喜炎平注射液的常见不良反应。结果发现:SRS报道共涉及ADR事件11 922次,大部分是用药后当天或者1 d后出现不良反应。皮疹为最常见的不良反应,占比高达35.56%,其次为瘙痒、过敏样反应和寒战,提示喜炎平注射液的不良反应主要是过敏或类过敏反应;ADR涉及到多个系统,其中最多的是皮肤及其附件损害,占比高达48.92%,其次为全身性损害,占比17.97%。严重不良反应主要表现为过敏性休克、寒战、呼吸困难等。全部ADR经停药或/和对症处理,大部分得到治愈或好转[1]。皮疹在每年度和季度的不良反应发生率均高于背景药物;瘙痒在2009年第二季度发生预警;过敏样反应在2011年第四季度和2012年第二季度发生预警;寒战则没有出现预警信号。提示皮疹可能为喜炎平注射液常发的不良反应,寒战可能不是其不良反应,而瘙痒和过敏样反应发生率高于背景药物平均水平时须关注其安全性[15]。
2.4医院信息系统(HIS)数据分析基于全国9家三甲医院使用喜炎平注射液的住院患者信息,参照集成数据仓库构建模式,选取其人群特征、性别、住院费别、给药科室、给药途径、合并用药等方面进行描述分析;采用多元回归模型探讨患者年龄与用药剂量之间的关系;采用关联规则方法统计患者合并用药的分布情况;采用卡方检验、Wilcoxon检验、logistic回归和基于倾向评分调整后的logistic回归探讨不同联合用药方案之间的疗效差异。研究发现使用喜炎平注射液的人群,14岁以下儿童占44.11%,用药人次则占88.72%;给药途径静注占99.54%;用药剂量整体偏小;疗程2~8 d占68.84%;治疗疾病以呼吸系统和泌尿系统疾病为主;证候以湿热、风热、痰热为主;剂量随年龄的变化呈抛物线变化,65岁以前剂量随着年龄的增大逐渐增大,65岁以后剂量随年龄增大逐渐降低[1]。喜炎平注射液用于上呼吸道感染时常与维生素C、肌苷、三磷酸胞苷和复方氨基酸联用,其中与维生素C联用尤为普遍;联用以上药物可能会增强喜炎平注射液治疗上呼吸道感染的疗效;但联用维生素C则很可能不会增强疗效[16]。
2.5文献分析针对1 408篇喜炎平相关文献进行了安全性、有效性分析,发现不良事件个案14岁以下的患者占60.61%。由于喜炎平注射液主要用于儿科,参考临床文献的儿童用药数量,没有证据表明儿童的不良事件发生率高于成人。临床应用文献提示其主要应用于呼吸系统(39.83%)和消化系统疾病(26.03%)。但从个案报道来看,原发病为呼吸系统疾病的不良事件例数占比61.36%,而原发病为消化系统疾病的不良事件例数占比9.09%,对比其临床应用文献,提示呼吸系统疾病不良事件发生比例较高,而消化系统则要低很多。个案研究发现严重不良事件可能与药物过敏史有关。严重不良事件占总数的37.14%,其中涉及的2例死亡病例报道都有药物过敏史。对于这种药物过敏史与严重不良事件的关联性,有必要开展试验和机制研究。不良事件发生可能与合并用药有关,与维生素C注射液合并使用的安全性应开展进一步的研究[17]。
开展的喜炎平注射液治疗手足口病的系统评价显示,喜炎平联合西药常规治疗可以提高手足口病的疗效。但是由于纳入研究的均为中文文献且质量较差,因此结论尚需更多高质量的临床试验加以证实[18]。北京佑安医院开展了喜炎平注射液加基础治疗与利巴韦林注射液加基础治疗对手足口病疗效和安全性的Meta分析,发现退热时间、退疹时间、总病程时间均缩短(P<0.000 01),且未见严重不良反应,故认为喜炎平注射液治疗手足口病临床疗效明确,安全性较好,但尚需设计严谨的随机对照试验来进一步验证[19]。
3药品风险管理计划
启动了风险最小化行动计划必要性评估,并制定了行动计划。进行以临床安全性评价为目的上市后再评价工作,以明确喜炎平注射液ADR的表现类型,发生率,易感因素等,并明确本品ADR是否存在年龄选择性;对于文献及ADR监测中已发现的本品过敏样反应,如皮疹、瘙痒、发热、寒战等,进行本品的过敏反应机制研究,以指导生产与临床应用;对于临床上存在合并用药的情况,应进行本品与临床上常用的联合用药进行药物相互作用研究,以提供相关安全性问题的支持性证据。在进行上市后安全性再评价的同时,也开展了对目前已知的共性风险因素的控制;修订了药品标准、药品说明书和标签;有针对性地开展药品安全宣传教育。2012年组织405场喜炎平用药安全性教育,普及医务人员超过1万人次。另外针对目前已知的、可能出现的ADR,企业组织临床专家发布喜炎平注射液ADR应急处理预案,包括过敏性休克、药源性皮疹、发热、腹泻等,以期及时规范地救治患者,减少ADR所带来的危害。此应急处理预案由企业制作成安全用药小册子,统一发放至临床医务工作者[20]。
4小结
中药注射剂作为中药的创新剂型,因使用方便、吸收快、作用迅速而大量应用于临床,为中药治疗急重症带来不可替代的优势;但同时,中药注射剂也因其直接进入人体组织、血液或器官内,安全性问题受到极大关注。相比于中药的其他剂型,中药注射剂更应开展系统的科学研究,从资源、工艺、质控、应用等各方面形成全过程的证据链,以保证产品的安全有效。尤其应开展上市后的循证研究,以循证的证据指导临床的合理使用,从而在保证有效性的同时,大大降低不良反应的发生。喜炎平注射液开展了幼年和成年动物的急性毒性试验、长期毒性试验、生殖毒性试验、主动被动过敏试验和药理学研究,在此基础上开展了上市后的有效性临床实验研究和安全性主动监测,分析了被动监测的SRS数据、真实世界的HIS数据、文献数据等,并在此基础上制订了风险控制计划,形成贯穿产品整个生命周期的证据链,有效地指导了产品的临床合理应用,其全过程的系统研究思路,可为中药注射剂系统研究方案的制定提供参考。
[参考文献]
[1]王永炎,杜晓曦,谢雁鸣. 中药注射剂临床安全性评价技术指南[M].北京:人民卫生出版社,2013.
[2]李伟,齐卫红,刘运强,等. 喜炎平注射液在Beagle犬的急性毒性和长期毒性研究[J].中国临床药理学杂志,2013,29(1):51.
[3]由振强,宣尧仙,蒋春红,等. 喜炎平注射液的遗传毒性实验研究[J].中国临床药理学杂志,2013,29(1):48.
[4] 李立,王燕平,赵静,等. 喜炎平注射液防治甲型H1N1流感分子机制的生物信息学分析[J]. 中医杂志,2014(4):337.
[5]王潞,赵烽,许卉,等. 喜炎平注射液对巨噬细胞分泌炎性因子的影响[J].中药药理与临床,2008(1):36.
[6]朱庆雄,朱春晖,廖细生,等. 喜炎平注射液治疗普通型手足口病27例[J].实用儿科临床杂志,2012,27(10):780.
[7]唐承波,卜延宁. 喜炎平联合西药治疗甲型H1N1流感致高热30例[J].中国社区医师:医学专业,2010(20):141.
[8]李淑珠,钟华平,兰宁,等. 喜炎平注射液联合西药治疗流行性感冒随机平行对照研究[J].实用中医内科杂志,2012(5):64.
[9]郭增梴. 喜炎平注射液治疗小儿流行性感冒54例临床观察[J].现代中药研究与实践,2007(3):53.
[10]张健鸿,兰志建. 喜炎平注射液治疗小儿病毒性肺炎120例——附利巴韦林治疗90例对照[J].浙江中医杂志,2005(10):455.
[11]韩云国,刘洪平,崔明. 喜炎平治疗儿童病毒性肺炎60例疗效观察[J].现代中西医结合杂志,2004(19):2562.
[12]王连心,杨伟,谢雁鸣,等. 4023例使用喜炎平注射液患者真实世界临床应用情况及安全性分析[J].中医杂志,2014(7):571.
[13]秦秋. 专家共研中药注射剂不良反应监测[N].中国中医药报, 2013-03-08(2).
[14]姜俊杰,谢雁鸣. 建立中药注射剂医院集中监测质量控制体系初探[J].中国中药杂志,2012,37(18):2689.
[15]王志飞,向永洋,谢雁鸣. 基于自发呈报系统的喜炎平注射液不良反应风险预警研究[J].中国中药杂志, 2013, 38(18): 3008.
[16]王志飞,谢雁鸣. 基于真实世界的喜炎平注射液HIS临床剂量应用分析[J]. 中国中药杂志, 2012, 37(18): 2727.
[17]王志飞,霍剑,谢雁鸣. 喜炎平注射液联用维生素C注射液治疗上呼吸道感染的实效分析[J].中国中药杂志, 2013, 38(18): 3161.
[18]王志飞,谢雁鸣. 喜炎平注射液文献不良事件个案报道[J].中国中药杂志, 2012, 37(18): 2792.
[19]王晶,任吉祥,谢雁鸣,等. 喜炎平注射液治疗手足口病的系统评价[J].中国中药杂志,2013,38(18): 3215.
[20]丁剑波,张佳莹,田一梅,等. 喜炎平注射液治疗手足口病的Meta分析[J].环球中医药,2013(8):585.
(责任编辑:单位文秘网) )地址:https://www.kgf8887.com/show-213-77433-1.html
上一篇:膝骨关节炎中医外治法研究进展
下一篇:中医临床实践教学方法探析
版权声明:
本站由单位文秘网原创策划制作,欢迎订阅或转载,但请注明出处。违者必究。单位文秘网独家运营 版权所有 未经许可不得转载使用