单位文秘网 2021-07-09 08:08:43 点击: 次
摘 要:毛囊的形成及周期性发育是一个分子调控的过程,靠信号通路这一复杂的网络结构来调控。作为其中之一的Wnt 信号通路,参与了毛囊形态发生和周期性变化的各个环节,对毛囊发生的起始阶段尤为重要。本文通过对近年来所发表的结果进行综合整理,进一步完善了与毛囊相关的经典Wnt信号通路。
关键词:毛囊;Wnt信号通路;生长周期
作为皮肤的附属器官,毛发具有很重要的生理作用,例如参与正常皮肤组织维持、皮肤创伤愈合的修复等。近年来随着组织工程皮肤的发展和人工皮的应用,毛囊的发育再生问题引起广泛的关注。已有文献表明Wnt、Hedgehog、Transforming growth factor(TGF)、Epidermal growth factor receptor(EGFR)等重要分子涉及到毛囊发育再生这一过程,其中Wnt通路是最为重要的一条途径。
一、Wnt信号通路
Wnt信号通路是一条非常保守的信号转导途径这条途径的具体过程为:胞外配体Wnts与细胞膜上的属于卷曲蛋白(Frizzled)家族的七次跨膜受体及单跨膜受体LRP5/6结合后,Wnt信号通路被激活。激活的受体将信号进一步传递给细胞质中的一系列蛋白,包括Dishevelled(Dsh)、Glycogen synthase kinase 3 beta(GSK3β)、Axin和adenomatous polyposis coli(APC)等,导致Axin-APC-GSK3β复合体被破坏,从而阻止胞质内游离的β-catenin降解:结合的β-catenin在细胞连接处与钙粘蛋白(E-cadherin)结合形成粘合带,游离的β-catenin在胞质内积聚到一定量后进入细胞核,与LEF/TCF形成复合物激活下游基因的转录- 。最近的研究结果显示,在创面修复过程中,Wnt作为上游信号对毛发再生及毛囊干细胞的增殖、分化进行调控的同时,还对毛囊干细胞的细胞周期进行相应调控 。
二、Wnt信号通路的重要成员及其对毛囊胚胎发育和生长周期的影响
1.Wnt 蛋白
人和小鼠的Wnt 家族成员有19种之多,究竟是哪一种或者几种Wnt蛋白在毛囊形成中发挥作用仍未明了。
纪影畅等对小鼠身上表达的所有Wnt成员进行全面检测分析,包括小鼠胚胎皮肤和出生后的皮肤在内,发现只有Wnt10b、Wnt10a、Wnt5a在毛囊的发育早期特异表达,其中,Wnt10b在胚胎皮肤毛囊发育和成年毛囊再生启动时表达尤其明显。
2.Wnt受体
Frizzled(Fz)是Wnt的受体,家族成员为一系列七跨膜受体蛋白,含有七个疏水的结构域,Wnt蛋白可以直接与其N端的Capital Regional District(CRD)结构域结合,研究发现CRD结构域对于Wnt的结合是必需且足够的。
除了Frizzled,Wnt还可以与另一种单跨膜受体结合,在果蝇里称为arrow,在脊椎动物里是lipoprotein receptor related proteins5/6(LPR5/6). Arrow和LRP5/6都是low-density lipoprotein receptor(LDLR)家族蛋白的成员,LDLR家族蛋白在生理代谢及生物体发育的过程中发挥了不同功能。
3.Wnt信号通路的调控因子
(1)Dickkopf
Dkk是进化过程中很保守的一个基因家族,参与调控经典Wnt信号通路,为胞外拮抗分子。目前对于Dkk能够抑制Wnt /β-catenin信号的解释主要有两种模型:在短期的抑制效应中,Dkk通过与配体Wnt竞争受体LRP6,致使LRP6无法与Wnt和Frizzled形成三元复合物,从而阻断下游信号的传导;在长期的抑制效应中,Dkk与其另一个高亲和性受体Krm及LRP6形成三元复合物,这个复合物可以迅速地发生内吞,从而将LRP6从细胞膜表面清除,进一步抑制Wnt信号。
(2) Gsdma3
Gasdermin 是一种与秃发症有关的基因家族,Gsdma3属于Gasdermin基因家族,其显性突变引发小鼠毛发的过度角质化及脱落。Gsdma3是毛干分化的必需因子,它的突变将会导致小鼠毛囊生长期的异常及毛囊生长周期性的改变。
雷明星等检测了出生后11天(毛囊生长期)、16天(毛囊退化早期)、18天(毛囊退化晚期)、24天(毛囊静止期)等各时期Gsdma3基因突变鼠和B6鼠背皮毛囊β-catenin的表达变化,结果显示Gsdma3基因突变鼠和B6鼠β-catenin 的表达均从11天到24天逐渐减弱,但Gsdma3基因突变鼠β-catenin 的表达在各个时期均强于B6鼠。同时检测到Gsdma3基因突变后, Wnt信号的关键成员β-catenin在毛囊的各个部位表达明显升高,Wnt 5a表达明显降低。说明Gsdma3可能通过经典Wnt 信号通路调控毛囊的生长。
(3) Dishevelled
Dishevelled是机体组织细胞中广泛存在的胞浆蛋白,具有多功能和进化上高度保守的特点,于1959年由Fahmy 等首次在果蝇可存活的Disheveled(Dsh)突变类型中克隆得到。
Dishevelled蛋白是Wnt信号通路中一个非常关键的调节蛋白,在Wnt信号从细胞膜传递到胞内过程中起到承上启下的作用:Dishevelled抑制Axin-APC-GSK3β复合体对β-catenin的磷酸化,使大量β-catenin在胞质内积累,最后进入胞核激活下游基因的转录。近期Dishevelled蛋白被发现在细胞核内参与经典Wnt信号下游转录复合物的形成。
(4)Zdhhc21
Margaret Keighren等提到Zdhhc21失活引发毛囊生长期Wnt信号通路应答降低,引起毛干分化延迟,Lef1、β-catenin和Foxn1表达降低,滤泡间上皮(IFE)和皮脂腺的增生。
4.Wnt信号通路的靶基因
(1) C-myc
C-myc是myc基因家族中的一员,郭燕燕对毛囊生长周期中C-myc表达进行系统的检测,结果显示在毛囊生长周期中C-myc蛋白在生长早期到中期在毛囊内根鞘和毛球部细胞呈阳性表达,到退化期、静止期在毛囊中未见表达,下一个生长周期的毛囊中又出现第一个生长周期类似的表达,表明C-myc在出生后毛囊中主要促进毛囊的终末分化。
C-myc位于β-catenin的下游,是Wnt信号途径直接作用的靶目标,Wnt 通路最终是通过LEF/TCF对C-myc的表达进行调控的:TCF与TBE(TCF特有的结合元件,分别为TBE1、TBE2)结合形成NTCF从而下调C-myc。
作为Wnt信号传递通路中的关键因子,β-catenin受Smad的调控,Smad 是TGF-b(b转化因子)的胞浆递质。转基因小鼠实验表明,Smad抗体Smad7的过量表达降解β-catenin,导致Wnt/β-catenin信号通路的失效。而c-myc的直接靶基因是Smad7。
在成体毛囊损伤修复过程中,C-myc作为β-catenin的靶基因,能够阻断毛囊形成,诱导毛囊干细胞向毛囊滤泡间表皮和皮脂腺分化。另外,C-myc也控制着毛囊干细胞从G1期转化到S期以及短暂扩增细胞的增殖过程。
(2) Dlx3
同源结构域转录因子Dlx3位于Wnt信号通路的下游,在静止期毛囊隆突部干细胞区域特定的表达,通过调节与毛囊干细胞分化相关的Hoxc13及Gata3的表达,影响毛囊干细胞及相关TA细胞(过渡性放大细胞)向毛囊内根鞘与毛干的分化。
在Dlx3转基因小鼠中,毛囊干细胞增殖持续水平升高,干细胞标记物K15的表达减弱,毛囊中出现表皮角质形成分化的标记物K1、K10的表达,同时,也发现皮脂腺标记物adipophilin的存在,表明毛囊干细胞向毛囊、表皮及皮脂腺的三条分化路径间的正常平衡出现障碍。
表皮中Dlx3的选择性敲除,会导致毛干和内根鞘生长异常。
尽管目前在描绘控制毛囊发育和周期的经典Wnt信号通路已取得了巨大的进展,发现了这一信号通路上大量的调控元件,但仍有许多问题亟待进一步的阐明。因此,要想真正揭示有关毛囊发育和生长相关的经典Wnt信号通路,并用来解决毛囊疾病,改良毛用动物的生产性能,还需要大量科研工作者的不懈努力。
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