单位文秘网 2021-08-26 09:20:13 点击: 次
【摘要】光动力疗法(PhotodynamicTherapy,PDT)是利用光动力反应进行疾病诊断和治疗的一种新疗法。这是一种具有高度选择性或称靶向性的药械联用技术。我国开展光动力疗法的临床研究和应用已有逾三十年的历史,收治了大量病种和病例。HPPH化学名为2-[1-hexyloxyethyl]-2-devinylpyropheophorbide-a,它是第二代光敏剂,属于二氢卟酚类化合物。HPPH是员从绿色植物中提取、纯化,半合成一系列的二氢卟酚类化合物。它具有很好的光动力活性、理想的作用光谱以及很好的靶向性,对肿瘤组织的穿透率高,临床用于肺癌、食管癌、头面颈癌、膀胱癌、胃癌等多种实体肿瘤的治疗;较第一代光敏剂相比,其光毒性明显降低,基本不需要避光,用量小,使用方便,是一种极富市场潜力的PDT治疗癌症用光敏剂。大量文献表明,光动力疗法对于皮肤外生性肿瘤,口腔、鼻腔肿瘤及使用内窥镜所能达到的呼吸道、消化道、泌尿生殖道等部位的肿瘤治疗都具有较好的疗效。本文通过对该疗法的各种文献进行整理研究,以期了解我国HPPH光动力学疗法的历史和现状,探讨临床应用中应注意的一些问题,为医护人员提供一定指导意义。
【关键词】HPPH光动力学疗法,研究现状,研究进展,发展前景
【中图分类号】R730.5【文献标识码】B【文章编号】1005-0019(2015)01-0069-01
课题信息:江苏省国际科技合作计划(项目编号:BZ2012014);无锡市科技计划(国际科技合作)项目(项目编号:CZE01H1103)
1.HPPH光动力学治疗鼠G422脑胶质瘤的实验研究现状
通过对鼠G422脑胶质瘤脑及腋部皮下移植瘤模型HPPH光动力学治疗,从肉眼、肿瘤生长曲线、病理、观察各剂量组疗效,并与对照组及HpD作对比,可以寻找HPPH-PDT治疗鼠G422脑胶质瘤合适的HPPH剂量。王宇等[1]实验结果显示:在行为学变化中,鼠PDT治疗后未出现明显的精神异常,活动情况正常,饮食、体重也无明显变化。所有鼠均未出现皮肤红斑、水肿等光毒性反应。肉眼观察肿瘤形态变化显示,未用药、未照光空白对照组、单用药、单照光各组肿瘤,饲养9d,可见肿瘤生长迅速由原来黄豆~小蚕豆大生长至蚕豆~核桃大,平均生长4.86~5.97倍,初小鼠腋部肿瘤接种处皮肤光滑完整,9d时由于肿瘤生长速度过快,血供不足,部分肿瘤出现自发坏死现象,肿瘤中央区域出现自然变性发黑、坏死、溃疡、及结痂塌陷。光动力学治疗组照射后当时,变化不大,有的可见轻度潮红水肿。照射后3d:可见肿瘤肿胀瘀血,色转暗红至紫褐色,表面有黑色痂皮。照射后5~7d:见肿瘤表面结痂凹陷,肿瘤组织坏死,质地变硬,肿瘤生长减缓。程度HPPH-PDT组较HpDPDT组甚,HPPH-PDT0.3mg/kg、0.45mg/kg组更甚。照射后9d:小鼠活动自如。仅有的个别肿瘤表面结痂脱落,肿瘤消失,皮肤修复完整;部份肿瘤缩小,表面出现浅溃疡,基底肿瘤仍在生长;部份肿瘤仍有生长,表面可见出血坏死、结痂,肿瘤中心也可见少许液化,但较对照组生长速度明显减慢。0.3mg/kg、0.45mg/kgHPPH-PDT组与治疗前平均比值是0.94及0.97倍,0.15mg/kgHPPH-PDT组是1.09倍、HpD-PDT组是1.6倍,光动力学治疗组肿瘤的生长速度明显低于对照组的4.86~5.97倍。
2.HPPH-PDT辅助治疗肿瘤的研究进展
恶性肿瘤经常在手术切除边缘复发,以HpD的活性成分提炼成功的PhotofrinR是国际上已获美国FDA批准可应用于恶性肿瘤治疗的唯一的PDT药物。也是迄今为止最常用、研究的最多的光敏剂。Muller等[2]首次报道用HpD-PDT治疗56名放疗无效的复发性肿瘤患者,能提高生存期,Kaye等[3]报道采用HpD-PDT联合手术和放疗治疗的120例脑胶质母细胞瘤和退行性星型细胞瘤患者的生存期较长,但HpD的光物理特性、药理学和较长的皮肤。
避光时间限制了其在肿瘤光动力治疗中的应用。治疗恶性肿瘤理想的光敏剂至少具备以下三点:(1)肿瘤组织选择性的吸收,包括肿瘤细胞和肿瘤边缘组织。(2)药物光激活所需的光穿透深度。(3)药物从皮肤清除的速率。HPPH的特性使其可能比HpD更适合治疗肿瘤。讨论PDT有效性的重要参数是光穿透入组织的深度,光穿透性取决于组织的光学特性,包括反射、散射、传输和吸收,组织对光的吸收和散射随波长的增加而减少,故光敏剂激发波长越长,光穿透入组织越深。HpD除了持续的,有时甚至很严重的皮肤光敏性,可持续4~6周外。其相对短的激发波长(630nm)限制了光的组织穿透深度。HPPH有最大665nm的红光吸收峰,较PhotofrinR最大吸收峰大35nm。Autry等[4]报道采用HPPH0.5mg/kg光动力治疗鼠皮下SMT-F肿瘤后7天,肿瘤的控制率达70%。
结果显示:未经光动力治疗对照组肿瘤体积迅速生长第九天平均长至治疗前的4.86~5.97倍,HPPH-PDT0.3mg/kg、0.45mg/kg组与治疗前平均比值是0.94及0.97倍,HPPH-PDT0.15mg/kg组是1.09倍、HpDPDT组是1.6倍,光动力学治疗组肿瘤的生长速度明显低于对照组,P值<0.05,有统计学差别,HPPHPDT各组优于HpD-PDT组。HPPH-PDT0.3mg/kg、0.45mg/kg组抑瘤效果优于HPPH-PDT0.15mg/kg组、HpD-PDT组(P值<0.05,有统计学差别)。HPPHPDT0.3mg/kg、0.45mg/kg组抑瘤效果相似。在同样能量密度时高功率密度组第九天疗效较低能量密度稍好,但无统计学差别。故由肿瘤生长曲线层面分析HPPH-PDT对肿瘤有抑制作用,并与HPPH剂量相关,适宜的剂量为0.3mg/kg;HPPH-PDT对肿瘤的抑制作用较HpD-PDT强。
3.HPPH光敏剂不同时段在颅内外肿瘤、正常脑及皮肤组织间的代谢分布
测定静脉注射不同剂量HPPH光敏剂后不同时段透过血脑屏障在颅内外肿瘤与正常脑组织、皮肤间的代谢分布,并确定静脉注射HPPH光敏剂后在脑胶质瘤高浓度聚集与正常组织大部份排出相差距离最大的时间段,可以为光敏诊断、光动力治疗提供最佳时间及剂量。王宇等[5]建立鼠脑胶质瘤、腋部皮下移植瘤模型,设立注射HPPH0.15mg/kg组、HPPH0.3mg/kg组、HPPH0.45mg/kg组、以荧光图像早期癌诊断仪测定注药前、注药后(4、8、12、18、24、32、48h)肿瘤及正常脑组织、皮肤、口腔及眼粘膜的荧光峰值,选择在肿瘤中有较高的HPPH浓度,正常脑组织及皮肤大部分已排出的最大距离值,以确定HPPHPDT,HPPH注药后最佳的诊断、治疗时间及剂量。
结果显示从鼠脑胶质瘤、腋部皮下移植瘤模型注HPPH0.15mg/kg组、HPPH0.3mg/kg组、HPPH0.45mg/kg组、以荧光图像早期癌诊断仪测定注药前、注药后(4、8、12、18、24、32、48h)不同时间脑肿瘤、腋部皮下肿瘤、正常脑、正常皮肤、口腔及眼粘膜的荧光峰值看,HPPH在注药后12~24h时正常组织荧光峰已较低,而肿瘤尚有较高的荧光峰,二者的距离也较大,是作荧光诊断及光动力学治疗的较佳时间,HPPH0.3mg/kg、HPPH0.45mg/kg组峰值平均值接近,并稍高于HPPH0.15mg/kg组,故HPPH注药0.3mg/kg、注药后12~24h是作鼠G422脑胶质瘤肿瘤光敏诊断及光动力学治疗的较佳剂量及时间,三组注药后口腔及眼粘膜的荧光峰值均较高,且48h仍有较高的浓度,应注意口、眼在HPPH-PDT后对光的防护。皮肤48h时荧光峰较低,可减少皮肤避光时间。通过荧光图像早期癌诊断仪测定静脉注射HPPH在肿瘤及正常组织中的代谢,确定HPPH能作光敏诊断及光动力学治疗,注药0.3mg/kg、注药后12~24h是较佳的光敏诊断及光动力学治疗的剂量及时间。
4.HPPH光动力治疗对肿瘤突变型p53蛋白和p16蛋白表达的影响
张美珏等[6]通过实验探讨HPPH光动力治疗对肿瘤突变型p53蛋白和p16蛋白表达的影响并和HpD做比较。首先建立鼠G422脑胶质瘤皮下移植瘤模型,设立空白对照组、单注射HPPH组(0.45mg/kg)、单665nm激光照射组、HPPH-PDT组(0.15mg/kg组、0.3mg/kg组、0.45mg/kg组)、HpD-PDT组(5mg/kg)。单注射HPPH组、HPPH-PDT组和HpD-PDT组自尾静脉推注入光敏剂,24h后以波长665nm的半导体激光照射HPPH-PDT组和单激光组肿瘤,功率密度200mW/cm~2,每光斑照射17min,能量密度为204J/cm~2;以波长630nm的半导体激光照射HpD-PDT组肿瘤,功率密度200mW/cm~2,每光斑照射20min,能量密度为240J/cm~2。于PDT后9d处死鼠行酶联免疫吸附法(ELISA)的双抗体夹心法检测HPPH-PDT和HpD-PDT后突变型p53蛋白(mutanttypep53protein,mtp53)和p16蛋白表达变化。
实验结果显示,空白、单注药和单照光三组对照组之间mtp53蛋白和p16蛋白表达值两两比较,差异无统计学意义(P>0.05)。HPPH-PDT各剂量组与空白对照组比较,mtp53蛋白表达值明显降低,p16蛋白表达值明显升高,差异有统计学意义(P<0.01)。0.3mg/kg组和0.45mg/kg组与0.15mg/kg组相比,mtp53蛋白表达值降低,p16蛋白表达值升高,差异有统计学意义(P<0.05),0.45mg/kg组mtp53蛋白表达值稍低于0.3mg/kg组,p16蛋白表达值稍高于0.3mg/kg组,差异无统计学意义(P>0.05)。HPPH-PDT0.3mg/kg组和0.45mg/kg组的mtp53蛋白表达值低于HpD-PDT组,p16蛋白表达值高于HpD-PDT组,差异有统计学意义(P<0.05)。HPPH-PDT0.3mg/kg是适宜的HPPH剂量。HPPH-PDT诱导mtp53蛋白表达降低,p16蛋白表达升高。与HpD-PDT相比,HPPH-PDTmtp53蛋白表达更低,p16蛋白表达更高。
5.HPPH-PDT的发展前景
PDT中光敏剂的作用是传递和转换光能至II型化学反应,该途径的反应终点产物单态氧102产生快速的细胞和血管毒性,从而达到治疗的目的。目前临床上使用的光敏剂来自三大家族:卟啉类、叶绿素类和染料类。所有临床上成功应用的光敏剂或多或少都具有靶组织及其血管系统的特异性聚集的特点以达到杀伤的目的。光敏剂在其最大吸收峰波长的光激发时,PDT效果最佳。HPPH是由美国RoswellPark癌症研究所开发的一种焦脱镁叶绿酸α的烷基醚衍生物,是叶绿素的降解产物。该类衍生物的生物活性随烷基醚碳链的增长而增加,烷基链为n-己基和n-庚基时具有更大活性。HPPH不溶于水,其制剂是将HPPH溶解于含2%乙醇和0.1%聚山梨醇酯(polysorbate,吐温-80)的5%葡萄糖水溶液中配置而成。商品名为PhotochlorR。HPPH溶解于大多数有机溶剂,如甲醇。其在红光区域660nm处有一最大吸收峰。由于微分子的相互作用经常导致红光位移5~10nm。McCaw等[7]采用HPPH-PDT治疗11例狗口腔鳞状细胞癌,HPPH剂量0.3mg/kg,8条狗治愈,随访17个月无复发。美国FDA批准HPPH进行I/II期临床试验研究的第一项指征是食管癌,疗效满意。目前HPPH在美国RoswellPark癌症中心用于早期和晚期的肺癌临床I/II期试验,并用于治疗食管癌的部分性阻塞、高度分化不良的Barrett食管和皮肤的基底细胞癌。大量实验研究表明,对于胶质瘤脑及皮下移植瘤肿瘤变性坏死,HPPH-PDT的疗效优于HpD-PDT,HPPH0.3mg/kg是较合适的HPPH-PDT光敏剂剂量。
6.小结
肿瘤HPPH光动力疗法具有独特优点使之成为各国医疗、科研工作者研究的热点,光动力疗法中存在的不足,将会随医学及物理光学、光化学、光生物学等相关科学的发展取得重大突破,成为继手术、放疗、化疗之后一种更有特色,更有效的肿瘤新疗法。从肿瘤生长实验、病理观察,HPPH-PDT对肿瘤生长有抑制作用。抑制作用与HPPH剂量有关,适宜的剂量为0.3mg/kg;HPPH-PDT抑制肿瘤生长的作用较强。但其对良恶性肿瘤不同恶性程度的治疗疗效、预后分析和进一步指导治疗的具体影响还有待于进一步深入研究。
参考文献
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[3]POPOVICEA,KAYEAH,HILLJS.Photodynamictherapyofbraintumors[J].JClinLaserMedSurg,1996,14(5):251-261.
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[5]王宇,朱菁,张慧国,等.HPPH光敏剂不同时段在颅内外肿瘤、正常脑及皮肤组织间的代谢分布[J].应用激光,2012,32(3):244-250.
[6]张美珏,邱永明,王宇,等.HPPH光动力治疗对鼠G422脑胶质瘤突变型p53蛋白和p16蛋白表达的影响[J].应用激光,2012,32(2):152-158.
[7]MCCAWDL,POPEER,PAYNEJT,etal.Treatmentofcanineoralsquamouscellcarcinomaswithphotodynamictherapy[J].BritishJournalofCancer,2000,82(7):1297-1299.
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