单位文秘网 2021-08-29 08:50:51 点击: 次
恶性胸膜间皮瘤(malignant pleural mesothelioma,MPM)是一种致死性特别强的癌症,全世界发病率正在上升。预计西方国家在2012--2020年发病率将达到高峰。早期的回顾性分析显示,其5年生存率为1%左右,平均存活时间不超过7.6个月。另有统计显示,1999-2005年美国有18 068人死于MPMt3。MPM临床较少见,首次就诊的误诊率较高,病情进展迅速,常在数月内迅速恶化。目前对该病的治疗在进一步研究中,其诊断及治疗颇为棘手。虽然传统上普遍认为该病无有效治疗方法。但经过近几年的研究,终于有了新的诊治策略。本综述旨在阐述对MPM的最新认识和目前的诊治方法。
1 病因和发病机制
石棉是天然硅酸盐矿物质的总称,所有种类的石棉纤维几乎都与MPM的发病机制有关。天然的石棉纤维有数种不同的类型,其中最危险的是青石棉。石棉矿工固然是高危人群。但也有装修工人、水渠工人等工作上会接触石棉,或在日常生活中接触到石棉尘埃而患病的病例。近年亚洲的石棉产量还在增加,这更引起人们对MPM的关注。
石棉引起本病的机制目前尚不清楚”,大多数学者认为石棉纤维大小和形状比其化学成分在致癌机制中更重要,直径小而细长的纤维比直径大而粗短的纤维致癌力强。自然杀伤细胞是一种特异的淋巴细胞,具有识别和破坏恶性细胞的作用。石棉纤维可抑制自然杀伤细胞活性,这种抑制作用有剂量依赖性,且依赖石棉纤维与自然杀伤细胞的直接接触。这与MPM好发在石棉纤维沉积量多的部位的观察结果一致,认为是石棉纤维致癌的机制之一。
亚硝胺、玻璃纤维、放射线、氧化钍、沸石、铍、氰氢酸、脂质等物质的吸人均可导致MPM;其他肺部疾病,如结核、化学物质及类脂质吸人性肺炎也可导致MPML*J。
在体外和动物模型试验中,恒河猿病毒(simian vi—mS,SV)-40是DNA肿瘤病毒的原型代表,其基因结构为共价闭合环状双股DNA分子。标准参考株SV40—776含5 243个核甘酸。人间皮瘤细胞对Sv-40高度易感,也常表达病毒的基因序列。而且有研究已证实SV-40是MPM的不良预后因素。另外有研究表明,Sv-40独立或作为石棉纤维的协同因子诱发弥漫性MPM已在动物模型中得到证实。
2 临床表现和实验室检查
2.1 临床表现
MPM缺乏典型的临床特征,误诊率极高。相关文献报道误诊率高达30%-70%,常见误诊疾病有胸膜炎、肺癌、肺良性肿瘤、肺结核、纵隔肿瘤等”。几乎所有患者在初次诊断为MPM时就具有一些临床症状,最常见为持续性胸痛和进行性气促。体检常表现为患侧胸部叩诊呈浊实变,呼吸音减弱消失,纵隔移位等。从症状出现起的中位存活时间大约是1年,并受初始状态和各种预后因素所影响。需要强调的是MPM最严重的症状是疼痛,胸部疼痛逐渐加重,并不因积液的增多而症状减轻,许多神经末梢位于胸膜中,由于肿瘤生长,疼痛达到难以忍受的程度,甚至疼痛可以使患者从睡眠中醒来。
通常由于顽固性单侧胸腔积液或胸膜增厚而考虑MPM的诊断。当肿瘤侵犯胸壁后,可形成所谓“冰冻胸”,限制胸廓的扩张运动。晚期随着血性胸水迅速增长,病情日益恶化,出现恶病质及呼吸衰竭而死亡。如果发生胸壁及周围结构的局部浸润,那么在导致胸痛加剧的同时,还引起一系列功能上的改变,如吞咽困难、上腔静脉综合征、Honer综合征、声带麻痹等。
2.2 实验室和基因检查
在间皮瘤诊断中曾经使用过的标志物,如透明质酸、各类细胞角蛋白(CYFRA21。1、TPA)和一些癌抗原(CAl5,3、CAl25、CAl9,9或CEA),对检测间皮瘤不够敏感和特异,不适合在临床上应用。许多新的蛋白分子,如血清可溶性间皮素相关蛋白(soluble mesothelin—relatedproteins,SMRP)、骨桥蛋白被提出用于诊断。SMRP对检测上皮型和混合型MPM更有优势,敏感度和特异度分别为80%~83%、80%~100%;骨桥蛋白敏感度和特异度分别达到77%和85%,其对MPM的阳性预测值与CAl23对卵巢癌的诊断类似。血清巨核细胞促进因子(megakaryoeyte potentiating factor,MPF)在间皮细胞中表达,尤其在MPM中高表达,MPF含量的改变可作为疗效评价的指标;联合检测SMRP、骨桥蛋白、MPF可提高诊断阳性率。
间皮细胞恶性转化中常伴有多基因的改变,因此检测MPM基因损伤,抑癌基因和癌基因的变异,是研究高危人群致癌过程的有效标志物,对患者有诊断和预后价值。22%~70%的患者有p16INK4a基因纯合性缺失致p14失活,影响p53和pRb细胞通路导致MPM发生”,提示预后不良。22号染色体缺失导致NF2等位基因产物的稳定功能丧失后促使间皮细胞转化,70%以上的MPM有NF2等位基因缺失”。生长因子及受体内的酪氨酸酶活化作为MPM治疗靶点的研究成为近年研究熱点,如血清血小板源性生长因子(platelet deHvedgrowth factor,PDGF)增高水平与MPM生存时间短相关,PDGF还可用于识别预后较好及治疗获益的患者。
3 诊断及分期
3.1 病理诊断
细胞或病理学检查包括穿刺活检、胸腔镜下或开胸活检。细胞学检查在MPM鉴别诊断时有较大局限,确诊常需进一步做免疫组化试验,故需要较多标本。国内学者报道,计算机断层扫描(CT)引导下胸膜穿刺活检较胸水脱落细胞检查对确诊MPM有优势,穿刺诊断符合率为60%~85%。目前广泛开展的胸腔镜技术由于微创且能直观反映胸膜病变范围,获取足够标本,有利于诊断分期,是MPM诊断和鉴别诊断的最佳方法,可将MPM的诊断率提高到90%以上。
在MPM早期,肉眼可见在正常或不透明的脏层或壁层胸膜上有众多白色或灰色颗粒和结节或薄板块。随着肿瘤的发展,胸膜表面愈来愈厚,长满结节,肿瘤结节向四方伸延。连续成片,包裹肺脏使其容积越缩越小并使受累侧胸壁塌陷。在晚期,肿瘤可累及膈肌、肋间肌、纵隔、心包及对侧胸膜。尸检发现50%患者有血源性转移,但临床很少提及。
MPM的病理组织学分型有上皮型、纤维型(或称肉瘤型)和混合型3种。其中上皮型预后较好,占57%,肿瘤细胞排列呈乳头状、管状、管乳头状、带状功片状。纤维型预后最差,肿瘤细胞类似纺锤状,平等构形,有蛋形或细长形的细胞核,核仁发育良好。混合型兼有上皮型和纤维型2种组织结构特点,预后也介于两者之间。
胸膜间皮瘤临床分型包括局限型胸膜间皮瘤和弥漫型胸膜间皮瘤。MPM通常泛指弥漫型胸膜间皮瘤,此类型侵犯肺叶、膈肌、肋间肌,可通过纵隔胸膜而累及心包
和大血管,这种分型在临床上具有重要实际意义。
3.2 放射学诊断
MPM的影像学表现主要包括胸膜增厚、胸膜肿块、胸腔积液、冰冻纵隔、胸膜斑以及纵隔增宽。增强C了可以提供患者整个胸膜表面、膈肌和纵隔淋巴结的情况,但不能区分良性弥漫性胸膜增厚和MPM。磁共振(MRI)的影像表现和敏感度与CT类似,一般不作为常规检查,而主要用于评估术前纵隔、膈肌、胸壁受累情况。
PET/CT是将采用正电子放射性示踪剂成像的PET(正电子发射计算机断层显像)和利用X线成傢的CT有机融合在一起的一体化影像检查设备,PET能较为敏感地探测到肿瘤细胞代谢的改变,并可获得肿瘤组织的标准摄取值(standardized up—take value,SUV),CT则侧重于解剖成像的精确定位,两者的结合可以同时提供结构和功能方面的信息,能更有效地提供对疾病的“定位”、“定性”、“定量”、“定期”诊断,目前在肿瘤的应用最为广泛,显著提高了疾病诊断的准确性,MPM患者病灶SUV明显高于正常肺组织和良性胸膜病变如胸膜炎性病变、石棉相关的胸膜增厚,对MPM的诊断、评价预后和治疗效果是一种很有潜力的检查方法。PET/CT检查同时结合检测SMRP有助于诊断MPM。而PE7/CT能准确判断胸内病变范围和肿瘤可切除性,在探测胸内淋巴结转移,准确预测或确定是否存在代谢活性的胸外侵犯、全身转移以及复发等方面具有明显的优势。
3.3 分期
MPM是少见肿瘤,没有准确、普遍接受的分期方法。目前以Butchart分期最为简便,但该分期仅提供关于淋巴结受累、胸壁受侵的模糊情况,对于原发肿瘤及转移淋巴结的描述不够准确,无法估计生存期。I期:肿瘤局限在壁层胸膜的“包膜”内(即仅累及单侧胸膜、肺、心包及膈);Ⅱ期:肿瘤侵犯胸壁或纵隔脏器(即食管、心脏、对侧胸膜),胸内淋巴结转移;Ⅲ期:肿瘤穿透膈肌侵及腹腔,对侧胸膜受侵,胸外淋巴结转移;Ⅳ期:远处血行转移。
目前国际上采用的TNM分期是由国际间皮瘤学会(International Mesothelioma Interest Group,IMIG)提出的,该分期方法在一定程度上与患者的远期预后和生存率相联系,对外科手术的选择有一定的指导作用。然而术中常因肿瘤在胸膜腔内弥漫生长,边缘广泛而难以精确定义分期,CT或MRI也不能精确定义淋巴结转移,因此这一分期方法也有一定的局限性。
4 治疗
4.1 姑息性治疗
目前,大多数MPM的治疗方案都是把缓解症状放在治疗目标的第一位。姑息性治疗注重的是治疗呼吸困难和胸痛。对于有胸腔积液的患者可行局部热疗,以抑制胸腔积液的生成,并促进其吸收,减少包裹性积液的产生。以提高患者的生存质量。MPM患者的胸痛是最难处理的症状,在晚期特别严重,即使给予阿片类药物治疗,很多患者仍难以忍受胸痛。
4.2 外科治疗
根据TNM分期方法,I、Ⅱ期患者适行手术治疗;Ⅳ期患者不适行手术治疗;对局限型、上皮型、估计手术能达到肉眼根治的Ⅲ期患者应考虑手术治疗。
首先是根治性胸膜肺切除术,即切除被累及的部分胸壁、肺组织、膈肌、纵隔和心包。此术式只适用于I期上皮型MPM病例,严重心肺功能损害是此术的禁忌证。扩大性胸膜肺切除术的手术死亡率为10%~25%,但疗效并不比胸膜切除术好,故不建议广泛应用。另一个外科治疗措施为胸膜切除术,此术为非根治性,因肿瘤常累及其下面的肺脏。此手术并不能改善MPM患者的生存时间,但部分能控制胸水,改善患者的生活质量。此外,MPM所引起的胸痛,有时在切除胸膜后能缓解,对怀疑为MPM的病例,拟作诊断性开胸活检时,应考虑同时做胸膜切除术。有大量胸水,而化学性胸膜固定术失败的病例,也可考虑做胸膜切除术。但是这两种手术均不能显著提高患者的生存率,因此目前人们把精力集中在综合治疗方案上。
4.3 化学治疗
过去阿霉素被认为是MPM化疗的标准单药治疗方案,但这种葸环类药剂作为单药治疗的有效率<20%。Berghmans等”’对1965--2001年共2 320例患者的s3篇临床研究报道的荟萃分析表明,顺铂是最有效的单药。2003年Vogelzand报道培美曲塞联合顺铂和单用顺铂治疗对初治MPM的Ⅲ期临床试验结果显示,联合化疗组较单药化疗组有较长的中位生存时间,总有效率高达41.6%,此项研究具有划时代的意义。2004年2月培美曲塞联合顺铂的化疗方案获得美国FDA批准,用于不宜手术切除的MPM一线治疗。
培美曲塞(商品名力比泰)是一种新颖的多靶点的抗叶酸剂,主要通过抑制叶酸代谢途径中多个关键酶的活性,从而影响嘌呤和胸腺嘧啶核苷的生物合成,进而影响肿瘤细胞DNA的合成,抑制细胞增殖。本品于2005年4月进入我国临床,批准的适应证为MPM,目前应用尚未推广,有关文献报道亦较少。在使用顺铂时可使用阿米福汀等细胞保护剂以减少顺铂的肾毒性,但单剂量阿米福汀无法充分改善顺铂所致的肾毒性,可增加使用其他细胞保护剂以测定顺铂最大耐受剂量,从而提高疗效”“。联合化疗的不良反应主要还有嗜中性粒细胞减少、重度腹泻、重度口干等。在应用培美曲塞的同时,注意补充叶酸和维生素B真2,可使不良反应大大降低,
雷替曲塞(商品名拓优得)是目前与顺铂联合化疗MPM的最新药物之一。研究表明,雷替曲塞是胸昔酸合酶的特异性选择性抑制剂,其进入肿瘤细胞后迅速代谢为多谷氨酸类化合物。长时间发挥抑制胸昔酸合酶的活性作用。肿瘤细胞DNA从头合成途径的关键酶是胸昔酸合酶,因此抑制胸昔酸合酶的活性常常作为治疗肿瘤的一个靶点。欧洲肺癌研究和治疗组织/加拿大国立癌症研究所(EDR7C/NCIC)也进行了另一项临床Ⅲ期试验,雷替曲塞联合顺铂组和单用顺铂组中位生存时间分别为11.2和8.8个月,1年生存率分别为45%和40%。
另有研究显示,吉西他滨(商品名健泽)是一种细胞周期特异性抗代谢类药物,主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞,即S期细胞,在一定条件下,可以阻止C1期向S期的进展。本品联合顺铂对MPM治疗也有较好的反应率,利用上述方案进行联合治疗的报道显示能延长患者生存时间,而且其有效率最高已近50%。
4.4 放射治疗
传统放疗对MPM的疗效欠佳。外部放疗对MPM疗效甚微,但扩大性体外放疗被认为有效,能缓解某些病例的胸痛及控制胸水,但对疾病本身并无疗效。体外照射40 Gy以上有姑息性疗效,50-55 cy照射缓解率为67%,少数患者生存5年以上,但几乎所有患者仍死于复发或转移。另外,对手术部位进行直接局部放疗能够预防肿瘤播散,同时肿瘤自然播散(通常是播散到肺和叶间裂)又限制了放疗的应用。最成功的分次照射法是强化放疗,通常是在根治手术后进行。这种方法控制了局部复发,但很多患者仍死于肿瘤转移。
世界范围内MPM发病率的增加将使成千上万的人死亡,应加强关注和研究。下一步应更科学地综合各种治疗措施,同时开发新的技术,以便寻出更有效的诊断和治疗方法。只有摒弃了对MPM的怀疑和悲观态度,这种难治性疾病才能获得更大的诊治进展。
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