单位文秘网 2021-08-25 09:07:20 点击: 次
【中图分类号】R587 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484(2012)10-0491-02
多种因素可以引起肾脏功能的继发性损伤,包括糖尿病、高血压、高脂血症、红斑狼疮、高尿酸血症、吸烟、酗酒、药物等。其对肾损害机制各有不同,对于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期糖尿病肾病的合理治疗可使其有某种程度的逆转,Ⅳ期及Ⅴ期病情呈进展性,属不可逆。因此,了解其发病机制,早期识别和及时防治对保护肾功能、改善患者预后有着非常重要的意义。
1 糖尿病肾损害的机制及早期识别与防治
糖尿病肾病是糖尿病微血管并发症之一,也是糖尿病患者死亡的主要原因之一。糖尿病所致的肾脏损害可以累及整个肾脏,从肾小球、肾血管直至间质,导致不同的病理改变和临床表现。主要表现为糖尿病性肾小球硬化症,即所谓的糖尿病肾病(DN),DN是糖尿病危害性最大的慢性并发症之一。在1型糖尿病(Ⅰ-DM)患者,DN是首要的致死、致残原因;在2型糖尿病(Ⅱ-DM)患者,DN仅决于大血管并发症。DM病程与肾病发生有一定规律性,病程10年时肾病发生率开始剧增,20年达高峰,而30年后则急剧下降,大于35年仅4%发生肾病[1]。
1.1 糖尿病肾病的发病机制 近年来对于DN的病因及发病机制进行了大量研究,有了较多的认识。大量研究均显示,严格控制血糖可显著降低发生DN的危险性,高血糖又是如何导致DN,这一点尚未完全阐明。但是许多研究显示[2],高血糖、晚期糖基化终末产物(AGEs)和山梨醇等代谢产物可激活肾脏许多局部内分泌激素(或细胞因子),包括血管紧张素Ⅱ、氧化亚氮、生长因子,尤其是转化生长因子TCF-β、趋化因子、活性氧等。这些物质在肾小球基底膜增厚、系,膜基质积聚和血流动力学异常的发生中起重要作用,目前的研究发现这些物质与DN的发生、发展有密切关系。
另外,DN的发病有遗传因素参与,有家族聚集性,双胞胎中一位患DN,则另一位患DN的危险性显著升高。有研究提示,DN的发生可能与血管紧张素转换酶(ACE)的基因多态性有关,双缺失基因型者易患DN。环境或后天因素包括肥胖、高血压、高脂血症、吸烟、男性等,也在疾病的发生和发展过程中起重要作用。
1.2 DN的病理改变及临床分期 DN的病理改变最初为肾脏肥大、肾小球血流量增加,接着肾小球系膜细胞增殖、系膜细胞外基质增加、肾小球基底膜增厚,最后发展成为肾小球硬化。临床上一般分为5期。Ⅰ期:肾脏增大,肾小球血流量增加,肾小球高滤过,无组织学改变。Ⅱ期:肾小球基底膜增厚,系膜区基质增多,尿白蛋白排泄率(UAER)正常或间歇增高(如运动后)。Ⅲ期:微量白蛋白尿期,又称亚临床DN期,UAER在20—200μg/min或30—300mg/24h;此期肾小球滤过率(GFR)正常或略有下降,血压正常或略有升高,尿蛋白试验可阴性,此期诊断标准为6个月内至少连续检查尿白蛋白3次,如2次均达到或其平均值达到诊断标准方可诊断。Ⅳ期:临床DN期,24小时尿蛋白超过0.5g,或UAER超过200μg/min或300mg/24h。此期最终会发展至肾衰竭,此时称为Ⅴ期,尿蛋白因肾小球硬化而减少。
1.3 早期识别与防治
1.3.1 早期识别 由以上的分期可见,Ⅰ、Ⅱ期患者均没有特殊的临床症状,所以临床诊断为糖尿病肾病者至少已达Ⅲ期。在DN的Ⅲ期以前经过有效治疗可逆转或延缓其发展,其中Ⅰ、Ⅱ期为功能性改变,一般可逆,因此对糖尿病肾损害的早期识别,为早期干预,防止肾功能不全的发生、发展显得尤为重要。
可结合临床,如DM病史和实验室检查等进行早期识别,因肾有强大的贮备能力,早期肾病变往往没有或极少有症状和体征,故早期诊断很大程度上依赖于实验室监测。已确诊患有糖尿病的患者,为尽早发现肾损害,应选择和应用较敏感的尿微量白蛋白、α1-MG、β2-MG、Ccr等检验指标[3]。
出现微量蛋白尿(AER为20-200μg/min或30—300mg/24h)是糖尿病肾病最早期的主要线索,也是诊断早期糖尿病肾病的重要指标,对于尽早指导临床治疗实用性很强[4],因而AER是筛查DN的最好方法。1型糖尿病应该在诊断5年后,2型糖尿病刚诊断时就应筛查AER,以后每年1次。
在评估各种原因所致的肾小球和近端肾小管功能,特别是早期损伤时α1-MG、β2-MG也均是较理想指标,尤以尿α1-MG为佳,有取代尿β2-MG的趋势[3]。
其他还有纤维连接蛋白、血半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、尿转铁蛋白、尿Ⅳ型胶原、尿N-乙酰-β-D葡萄糖苷酶等,对临床上早期发现肾脏受损和肾功能改变具有指导意义[5]。
1.3.2 糖尿病肾病的防治 治疗原则为改变患者饮食及生活习惯,控制高血糖、高血压、代谢紊乱、蛋白尿,保护肾功能等[6]。
1.3.2.1 控制高血糖 从DM早期即开始饮食及药物治疗,控制好血糖水平是阻止DN发生、发展的重要措施。降糖药的使用原则为根据胰岛功能状态、是否存在肥胖及血糖增高特点来选用降糖药。中国糖尿病防治指南确定DM治疗的靶目标值为空腹血糖<6.1mmol/L,餐后血糖<7.8mmol/L,糖化血红蛋白<6.5%。
1.3.2.2 控制高血压 积极控制血压已被普遍认为是治疗DN和延缓DN患者肾损害进展的重要措施之一。根据循证医学提供的证据,若尿蛋白<1.0g/d,应将血压控制在130/80mmHg;若尿蛋白>1.0g/d,应将血压控制在125/75mmHg[7]。
1.3.2.3 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl)及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)大量的临床研究均证,ACEI和ARB可用于DN的不同时期,不仅可以逆转DN最初的肾小球高滤过状态而不依赖于血压下降,还可以降低或阻止DM患者白勺微量白蛋白尿。对于糖尿病的临床蛋白尿期,可以延缓其肾功能的进一步恶化。
1.3.2.4 纠正脂代谢异常 纠正脂代谢异常,尤其是控制高胆固醇血症,可降低尿蛋白、延缓肾小球硬化的发生与发展二对于保护靶器官而言,降低总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇尤为重要。
1.3.2.5 抗氧化剂等对DN的防治研究也很多动物实验中可见维生素E:具有抗肾间质纤维化作用[8]。因此维生素E类抗氧化剂临床有应用为DN的辅助用药。此外,谷胱甘肽作为一种抗氧化剂,也用于DN的防治研究中[9、10]。黄勇、韦玉和研究显示[11],百令胶囊可降低DN患者UAER,与血管紧张素转换酶抑制剂可能起协同作用,对DN具有一定的辅助治疗作用。
1.3.2.6 噻唑烷二酮 噻唑烷二酮(TZD)是一类治疗2型DM的新药,罗格列酮在动物实验中被证明能起到防治DN的作用:目前推荐使用的吡格列酮已有临床方面的研究证实,能降低早期DN患者的尿蛋白排泄量。郭延军等[12];最近完成的一项基础实验研究课题表明:噻唑烷二酮类药物对糖尿病肾病有保护作用,此类药物可通过抑制细胞凋亡及影响增殖核抗原、细胞周期素依赖酶抑制剂的表达,有效地抑制肾小球系膜基质增生和基底膜的增厚,进而阻止DN的发生发展。
1.3.2.7 发展至临床DN后,已经不可逆转,基本任务是防治肾功能恶化①仍需要严格控制血糖。②目前没有证据显示ACEI可延缓临床DN,反而有可能使肾功能恶化,因为这类药物可降低肾血流量,应予注意。③如合并高血压,血压不宜降太低,可控制在临界范围。水肿时利尿不宜过度,以免减少血容量而降低肾血流量。④如发展至终末期肾病,可进行肾脏替代治疗,有条件可进行肾移植或肾胰腺联,合移植,但即使移植成功,再发生DN的机会仍然很高。
2 结论
糖尿病患者早期即存在肾脏损害,糖尿病患者肾小球和肾小管功能损害往往较早且严重。目前,对此类患者应做到早期识别、早期防治,严格地控制血糖,改善生活方式并采取肾素—血管紧张素系统阻滞剂、控制危险因素等相关措施积极防治,逆转或延缓肾脏病变的发生和发展。
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