单位文秘网 2021-08-26 09:12:57 点击: 次
【摘 要】目的:报道1例以下肢动脉栓塞为首发症状的急性早幼粒细胞白血病,分析其临床特征,提高血管外科医生和血液科医生对该病的认识。方法:对1例以下肢动脉栓塞为首发症状的急性早幼粒细胞白血病患者的临床资料结合文献进行分析。结果:以下肢动脉栓塞为首发症状的急性早幼粒细胞白血病很少见,极易误诊、漏诊,早期诊断,早期治疗对患者预后十分重要。
【关键词】动脉栓塞;急性早幼粒细胞白血病;血栓形成;腿截肢
1 临床资料
患者,女,10岁,20天前(2018.03.07)无明显诱因出现右下肢疼痛,休息后不缓解,伴右下肢发凉、皮肤苍白,后患儿疼痛加重,就诊“海阳市第三人民医院”行下肢血管超声:右下肢股动脉频谱形态异常,足背动脉血流充盈差,未接受治疗。7天前(2018.03.20)就诊“烟台毓璜顶医院”,行下肢血管超声:胫前动脉远心端狭窄(内膜损伤及血栓形成),血凝常规:PT 12.1s,APTT36.5s,纤维蛋白原0.82g/l,D-二聚体8.0mg/l,血常规无异常。诊断:右下肢动脉栓塞。保守抗凝治疗,当日行右下肢动脉造影术奇偶置管溶栓术,术中见股浅动脉远端局部闭塞[图1],术后疼痛缓解,皮温仍低。5天前(2018.03.22)患儿下肢疼痛再次加重,查血常规:白细胞计数2.43×10^9/L,红细胞计数3.31×10^12/L,血红蛋白104g/L,血小板94×10^9/L,次日行股浅动脉球囊扩张术×2次,后右脚脚趾出现发黑,活动可,疼痛无明显缓解,皮温仍低,当日行股浅动脉球囊扩张+支架置放术+小腿膝下球囊扩张+取栓术,术后可触及胫后动脉、足背动脉上端搏动。复查下肢血管超声: 胫前动脉远心端狭窄消失[图2],复查血常规:白细胞计数2.61×10^9/L,红细胞计数2.80×10^12/L,血红蛋白88g/L,血小板64×10^9/L,血凝常规:D-二聚体 5920ng/ml,抗凝血酶III155%,PT-比值1.28INR,PT百分比活度73%,纤维蛋白原1.44g/l,心梗三项大致正常。结合患儿高凝(抽血即凝)、血象异常(三系减少),考虑不除外血液疾病,行外周血异常血细胞检查:幼稚细胞比例7%,建议行骨髓穿刺明确诊断,家属拒绝。
图1 图2
图3
2018年3月27日以 “右下肢疼痛、发凉20天,发现血象异常3天。”入住我院。入院查体:体格检查 T:36.6℃ P:110次/分 R 30次/分 体重20.5kg BP:141/91mmHg。躯干、四肢散在粟粒大小紅斑,腹软,肝脾不大,左腹股沟加压包扎,右足背可见散在花斑,压之不褪色,右足趾坏疽[图3],右下肢皮温低,触痛明显,拒按。右股动脉可扪及搏动,右腘动脉及以下未扪及搏动。骨髓细胞学检查:早幼粒细胞比例约占77.0%。骨髓细胞染色体检查:46,XX,t(15;17)(q22;q21),PML-RARa 融合基因阳性。免疫分型检测:异常髓系细胞,占有核细胞87.9%,符合AML表型;白血病细胞CD34和HLA-DR阴性。床旁血管超声:右侧股浅中下段、右侧腘、右侧胫后动脉上段及足背动脉管腔未见明显扩张,内透声差,部分可见实性低回声。明确诊断:1.APL(M3) 2.右下肢动脉栓塞。颅脑CT、胸部CT、上下腹部CT无异常。入院后第2天开始ATRA+三氧化二砷诱导分化治疗,并予低分子肝素钠预防DIC。期间加强血常规及凝血纤溶指标。无气促、胸闷、水肿症状,未发生分化综合征。化疗第3天患儿开始出现发热,最高体温40.2℃,热峰4-5次/天,抗感染治疗后体患儿温反复,右侧足背颜色加深,足踝痛感及触温觉消失,小腿皮肤发凉界限上移,疼痛感加剧。右股动脉可扪及搏动,右腘动脉及以下未扪及搏动。复查血常规炎性指标升高,抗感染效果差,且下肢疼痛、坏疽加重,夜间无法睡眠。经多学科会诊,患儿右下肢动脉闭塞(内膜损伤及血栓形成)诊断明确,院外多次手术治疗效果差。化疗后第8天(2018.4.04)于我院小儿科行右下肢截肢(膝关节离断术),手术顺利。术后第2天患儿体温正常,术后第4天继续给予维甲酸及三氧化二砷化疗,低分子肝素钠抗凝。诱导治疗28天后复查骨髓检查示完全缓解PML/RARa(-),抗凝治疗同时出凝血指标检测:APTT正常范围,提示机体仍处于高凝状态,一直抗凝治疗。
2 讨论及文献复习
急性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia)是急性粒细胞样白血病的特殊类型,具有特殊的细胞形态学、生物遗传学、分子生物学及临床特征。在FAB分型中的属于M3型,世界卫生组织(WHO)将急性早幼粒细胞白血病归为急性非淋巴细胞性白血病伴有特征性染色体改变t(15,17)(q22,q21),(PML-RARα)]及变异型[1]。染色体易位可诱导早幼粒细胞白血病(PML)基因与维甲酸受体α(RARalpha)基因融合,形成PML-RARalpha基因,通过PML-RARalpha蛋白诱导早幼粒细胞过度髓质生成[2]。通过与pml-rara癌蛋白RARα结合,ATRA可诱导早幼粒细胞恶性细胞分化为成熟的中性粒细胞,而砷剂则与PML基因结合,诱导早幼粒细胞凋亡和部分分化[3]。与经典的M3患者相比,M3变异型APL患者的凝血病和出血相关死亡的发生率更高[4]。
恶性肿瘤的发展通常与正常止血过程中的紊乱有关。急性白血病中出血和弥散性血管内凝血比血栓形成更常见。最近研究表明血栓性事件在急性白血病中可能比以前报道的更普遍[5]。未经治疗的白血病患者静脉血栓栓塞的发生率为2%-3%[6],但动脉血栓的发生率并不常见。白细胞计数升高,Flt 3-itd的存在和CD2的表达被发现与血栓形成的风险增加有关[3]。白血病细胞的凝血特性可归因于促凝活性物质(PCA)的表达,包括组织因子(Tf)、促凝血剂、纤溶和蛋白分解介质,以及导致凝血级联激活的炎性细胞因子。此外,癌症化疗还可能通过对血管内皮细胞的直接毒性作用、直接诱导肿瘤细胞TF和减少生理抗凝物而使白血病患者易患血栓形成。
Armin Rashidi[7]等人報道了94例APL相关的血栓形成。血栓形成主要发生在诱导治疗前后的占80%多,其中深静脉血栓/肺栓塞、心脏及脑血管栓塞,占所有病例的75%以上,其中2例在化疗结束后发生动脉栓塞。本例患者以反复下肢动脉栓塞为主要临床表现,溶栓及取栓治疗后患儿下肢缺血无好转。因此,本文所提出的案例是对APL的罕见的介绍。此外使用ATRA化疗时不应等待APL的细胞遗传学、染色体结果确认后,以预防与出血相关的死亡[8]。ATRA的使用已被证明可以诱导APL患者的完全缓解和凝血病的快速逆转[9]。另有报道,ATRA用药的延迟导致出血所致早期死亡的发生率会更高[10] 。ATRA在诱导ALP分化在有效控制致命性出血的同时不可避免的有促进血栓形成的倾向[11]。这可能与ATRA诱导的分化综合征和ATRA相关的低水平血栓形成状态的维持有关[12]。本例病人在骨髓穿刺诊断APL时立即开始ATRA诱导分化治疗。在最近的一项研究中,Chang等人[13]]报道了PT是预测新发APL患者出血的一个有价值的参数。PT的延长是由于外源性凝血途径异常所致,研究表明组织因子(TF)和TF微粒的过度表达或接触磷脂酰丝氨酸(与外源性凝血途径相关的参数)可能是APL患者发生凝血病的原因[14, 15]。本患者在化疗同时予低分子肝素钠皮下注射预防DIC。多次复查血小板>40×109/L,纤维蛋白原水平维持在1.5g/L。低分子肝素钠抗凝治疗时血凝常规PT,APTT正常范围,提示患儿仍是高凝状态,继续抗凝治疗。王旭[16]等人报道APTT缩短是晚期非小细胞肺癌发生DVT的独立危险因素。恶性肿瘤深静脉血栓形成与肿瘤细胞产生的组织因子有关,该组织因子与Ⅶ因子一起组成有效的促凝因子,通过外源性凝血途径直接激活因子Ⅹ。肿瘤细胞可表达一种特殊的酶称为癌促凝素,其不依赖于其他凝血因子而直接激活因子Ⅹ,在上述两种作用下致血液中纤维蛋白、纤维蛋白原和纤维蛋白原降解产物升高而表现为血液高凝状态。因此我们可以大胆推测患儿在抗凝基础上APTT仍正常范围,机体存在高凝状态,可能与肿瘤细胞产生的组织因子有关,有待进一步研究。此外有研究表明分化综合征、感染及化疗副作用可能是患儿者早期死亡原因[15]。本例患儿体温反复,感染治疗后仍反复高热,下肢坏疽坏死组织吸收热,行截肢治疗,术后第2天体温正常,第4天继续诱导化疗、抗凝治疗,28天后复查骨髓示完全缓解。
在日常生活中急性肢体缺血(ALI)是一种常见的血管急症。动脉粥样硬化性血栓栓塞性疾病起主要的致病作用。然而,很少恶性疾病可能导致血管血栓形成和ALI。众所周知动脉栓塞作为化疗并发症,特别是以全反式维甲酸(ATRA)治疗的急性早幼粒细胞白血病(APL)继发性血栓形成[6]。对这些患者的初步外科评估应遵循社会对周围动脉疾病建议管理的共识,包括根据ALI[17]的临床分类,临床确定肢体生存能力和干预时机。本例患儿以反复下肢动脉栓塞为首发临床表现,化疗中患者肢体缺血坏死,暂停化疗,行截肢手术,后患儿体温正常化疗过程顺利。
综上所述,急性白血病应列入对无明显病因的血栓形成的患者的鉴别诊断中。如果怀疑APL,应立即开始ATRA诱导治疗。管理这些病人是一个额外的挑战,决定何时手术是否手术应该是个体化的。在大多数情况下,早期手术干预是谨慎的,然而,复发性血栓形成增加截肢风险。血管外科医生和血液科医生应与家属详细讨论这一问题,以最佳地指导决策。
参考文献:
[1]Kutiyal, A.S., et al., A Rare Occurrence of Simultaneous Venous and Arterial Thromboembolic Events - Lower Limb Deep Venous Thrombosis and Pulmonary Thromboembolism as Initial Presentation in Acute Promyelocytic Leukemia. Clin Med Insights Oncol, 2016. 10: p. 1-4.
[2]Yamamoto, J.F. and M.T. Goodman, Patterns of leukemia incidence in the United States by subtype and demographic characteristics, 1997-2002. Cancer Causes Control, 2008. 19(4): p. 379-90.
[3]Trottier-Tellier, F., et al., Recurrent arterial and venous thromboemboli as initial presentation of acute promyelocytic leukemia. J Clin Med Res, 2014. 6(5): p. 388-91.
[4]Sucic, M., et al., Acute promyelocytic leukemia M3: cytomorphologic, immunophenotypic, cytogenetic, and molecular variants. J Hematother Stem Cell Res, 2002. 11(6): p. 941-50.
[5]Mitrovic, M., et al., Thrombotic events in acute promyelocytic leukemia. Thromb Res, 2015. 135(4): p. 588-93.
[6]Chotai, P.N., et al., Recurrent Arterial Thrombosis as a Presenting Feature of a Variant M3-Acute Promyelocytic Leukemia. Vasc Specialist Int, 2016. 32(2): p. 65-71.
[7]Rashidi, A., et al., Thrombosis in acute promyelocytic leukemia. Thromb Res, 2013. 131(4): p. 281-9.
[8]Rickles, F.R., et al., Bleeding and thrombosis in acute leukemia: what does the future of therapy look like? Thromb Res, 2007. 120 Suppl 2: p. S99-106.
[9]Sanz, M.A. and P. Montesinos, Open issues on bleeding and thrombosis in acute promyelocytic leukemia. Thromb Res, 2010. 125 Suppl 2: p. S51-4.
[10]Altman, J.K., et al., Administration of ATRA to newly diagnosed patients with acute promyelocytic leukemia is delayed contributing to early hemorrhagic death. Leuk Res, 2013. 37(9): p. 1004-9.
[11]Breccia, M., et al., Occurrence of thrombotic events in acute promyelocytic leukemia correlates with consistent immunophenotypic and molecular features. Leukemia, 2007. 21(1): p. 79-83.
[12]Falanga, A., T. Barbui, and F.R. Rickles, Hypercoagulability and tissue factor gene upregulation in hematologic malignancies. Semin Thromb Hemost, 2008. 34(2): p. 204-10.
[13]Chang, H., et al., Clinical bleeding events and laboratory coagulation profiles in acute promyelocytic leukemia. Eur J Haematol, 2012. 88(4): p. 321-8.
[14]Ma, G., et al., Increased promyelocytic-derived microparticles: a novel potential factor for coagulopathy in acute promyelocytic leukemia. Ann Hematol, 2013. 92(5): p. 645-52.
[15]Xu, F., et al., Analysis of early death in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia patients. Medicine (Baltimore), 2017. 96(51): p. e9324.
[16]王旭, et al., 晚期非小细胞肺癌合并深静脉血栓18例临床分析. 中国医学前沿杂志(电子版), 2012(5): p. 54-58.
[17]Mahe, G., et al., Internal Iliac Artery Disease Management: Still Absent in the Update to TASC II (Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease). J Endovasc Ther, 2016. 23(1): p. 233-4.
作者簡介:
张馨月(1990-6),女,汉,山东临沂,青岛大学,研究生,研究方向:儿科血液病
通讯作者:
卢愿,女,中国共产党员,副教授,小儿血液科副主任,1989年毕业于青岛大学医学院,1999年山东医科大学硕士研究生毕业,博士毕业于山东科技大学同济医学院。主要从事儿科血液病的临床工作,发表论文十一篇,副主编《儿童再生障碍性贫血》,发表SCI2篇 获得山东省科委科技进步奖数项。
基金项目:
2017年青岛市科技惠民专项合作计划
项目名称:
海参活性肽工程化制备关键技术研发及产业化
(责任编辑:单位文秘网) )地址:https://www.kgf8887.com/show-237-88545-1.html
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