单位文秘网 2021-10-04 08:15:17 点击: 次
[摘要] 中药药性理论是中药基本理论研究的重点和难点,药性概念、构成及表征的复杂性长期困扰着研究人员,亟需研究视角和方法的创新。从认知科学角度看,中药药性理论的产生就是人们在与疾病斗争的医疗实践中面对中药及其作用的感官信息,在中国传统哲学思维指导下进行储存、提取、重建、总结,进而形成有关药物疗效性质概念的认知学过程;中药药性认知过程具有其特殊的
认知要素和认知策略。本研究遵循中药临床应用特点,明晰其特殊认识要素,结合现代化学、生物学、数学研究手段,在本室5年前期工作基础上,构建基于“三要素”的中药药性认知模式,并以辛热药为示例进行实践,以期实现传统中药药性的现代科学解读,为阐明药性本质提供思考,为临床合理用药提供指导。
[关键词] 中药药性;认知模式;药性构成“三要素”;辛热药性
[稿件编号] 20120327019
[基金项目] 国家重点基础研究发展计划(973)项目(2007CB512605);北京中医药大学科研创新团队项目;教育部博士点基金项目(20100013110011);北京市教委2011年人才培养共建项目;教育部国家级教学团队建设项目
[通信作者] *张冰,主要从事中药药性理论及中药药物警戒理论的研究,Tel:(010)84738606,Emial:zhangbing6@263net 中药的药性是指药物与疗效(医疗、保健)有关的各种属性和性质[1],是在中医理论指导下总结归纳的反映药物作用的概念,广义上包括四气、五味、归经、升降沉浮和有毒无毒,又称中药的性能。中药药性是中药临床应用的重要依据,在中医理论指导下,根据中药的不同特性来调和阴阳、扶助正气、驱除病邪、恢复脏腑功能协调,实现治疗作用[2]。中药药性理论是中药有别于现代药物的根本特征,是中医药理论体系的重要组成部分,始终是中医药现代化研究的关键点,连续2年被国家重点基础研究发展计划(973计划)列为资助方向。因此,明确中药药性内涵,探索中药药性实质,对于继承与发扬中医药理论特色、保持与完善中医药的临床生命力,具有重要意义。
一般认为,中药药性理论深受中国传统哲学思想影响,又经长达2 000年历代医家的补充发展,形成了较为特殊的理论形式。梳理中药药性理论概念,无论是狭义的寒热二性,还是广义的四气、五味、升降沉浮和归经,均借助了阴阳五行哲学词汇,与中国传统哲学思维特点密切相关[3];同时,药性理论本身也具有双重内涵,既包括药物发挥疗效的物质基础,也代表着治疗过程中体现出来的作用,是性质与功能的高度概括[4]。从现代科学角度看,正是中医药独特的认知学视角[5],形成了与现代药学不同的中药药性理论及其概念、构成与表征的复杂性,并长期困扰着临床中药师和研究人员。
那么,怎样才能梳理中药药性构成的诸多要素,诠释中药药性表征的复杂性,实现对中药药性的现代解读呢?在前期的药性研究理念[68]基础上,遵循中药的临床应用特点,参考认知科学理论,结合实验研究,笔者构建了基于“三要素”的中药药性认知模式,并以辛热药仙茅为例进行模式实践,以期为中药药性的现代科学认知提供理论和方法保障。
1 认知与中药药性认知
认知是指人们认识客观事物活动的过程,是个体对接收信息进行存储、提取、合成、重建,进而形成概念的信息加工处理过程,是由表及里、由现象到本质地反映客观事物特征与内在联系的主客体统一的过程[910]。由于认知要素和认知方法的差异,不同的认知过程有不同的特点,便形成了认知模式。一个完整的认识模式由要素提取、信息整合、概念形成等方面组成,不同学习者的认知模式具有不同的特点。
从历史发生学角度看,中药药性是千百年来对于药物作用的经验总结和理论归纳,是在中国传统哲学思想指导下对药物性能的认知,是药物属性与作用特征映射于人脑后抽象提炼出的信息表达。其中,中药是认知对象,中药药性理论是认知的目的和结局,而中国传统哲学思想则为药性认知提供了重要的方法学指导。所以,中药药性理论的认知过程存在着特殊的认知方法和认知要素,信息的提取重建过程也深受特定历史环境的影响,并使得最终的认知结局具有特殊的复杂性特征。因此,中药药性理论的形成具有其独特的认知模式,并深刻地反映了中药药性的本质。理清药性认知要素,明晰药性认知模式,有助于科学认知中药药性的内涵。
2 认知要素与药性构成“三要素”理念
中药药性是通过总结其临床治疗作用或副作用而进行认知的,中药在发挥作用、表达性效过程中的各种必须因素就是认知要素,主要包括药物和人体2个范畴。而为了观察药物作用,就必须观察人体在药物应用前后的状态变化,因此,中药的性效表达过程实际上就涉及了3个不同的因素,即药物、用药前的病态机体和用药后的药物作用,而这3个因素也就构成了中药药性认知过程的3个认知要素。
实际上,国内外学者针对中药药性本质的研究也围绕着这3个认知要素展开,例如四气的化学物质基础(单纯药物方面)研究显示,温热性药物多含挥发油类成分,而寒凉性药物则多含苷类成分[11];又如,四气的生物学效应(药物治疗作用或副作用方面)研究显示,温热性药物能够通过增强神经内分泌系统功能、改善免疫功能、增加能量释放来表达温热之性,而寒凉性药物则具有相反的作用[12],均表现出一定的规律性。同时,无论是临床研究,还是实验研究,中医证候状态(患者机体状态方面)都被认为是表达中药药性不可或缺的因素[1314],而在正常机体状态上是无法正确理解和研究中药药性的。因此,中药药性不仅是药物功效的归纳总结,存在特定的化学物质基础,更与临床应用的机体对象密切相关。采用单独的化学成分研究、药理药效学研究或临床观察的方法,注重了局部分析,忽视了药性构成因素之间的整体联系,无法准确揭示药性本质。
据此,笔者提出药性构成“三要素”理念,结合现代科学技术,细化中药药性认知过程中的3个认知要素,将其定义为化学成分、机体状态和生物学效应3个要素,而中药药性是“中药作用于不同状态机体的,与化学成分相关的生物学效应的概括和归纳”[6]。其中,机体状态是药物发挥作用的载体,是药物治疗的对象,是功效产出的依托,化学成分是药物作用的物质基础,而生物学效应是药物作用于机体后的综合表现,是药性体内作用机制的外在表达。三者相辅相成,整体关联,缺一不可,是中药药性认知过程中必不可少的3个要素。药性构成“三要素”理念的提出,为科学解读中药药性提供了理论保证。
3 “三要素”药性认知模式的构建
药性构成“三要素”理念,系统梳理了药性表达全过程的使动和受动要素,初步明确了药性与化学成分、机体状态和生物学效应的相关性,深刻反映了中药药性认知过程的全部特征。在此基础上,遵循认知规律,按照“整体局部整体”的方式,经过“认识实践再认识再实践”的过程,认知中药药性,构建符合中药临床应用特点的药性认知模式(图1)。本部分以辛热药性为示例,通过“要素拆分及信息收集关联分析及信息统合概念形成及完善”3个步骤,构建药性认知模式,全面解读药性认知过程。
3.1要素拆分及信息收集 针对辛热药性,还原其构成“三要素”,并分别针对3个要素进行信息收集。
31.1 化学成分(药物)要素方面 收集药物的药性、功效、产地、炮制等一般信息和主要成分、有效成分、入血成分等化学成分信息,掌握重点化学成分的提取、检测、质量控制等。以辛热药性为示例,选择辛热散寒、入肾经的附子、肉桂和仙茅进行研究。其中,附子味辛性热,归心、肾、脾经,功效回阳
救逆、补火助阳、温经散寒通络,道地产地为四川;含有乌头碱、次乌头碱、去甲乌药碱等多种乌头生物碱类,为其药效成分和毒性成分。本实验室以次乌头碱作为其入血有效成分,完成了其检测和质量控制[15]。肉桂味辛甘性热,归肾、脾、心、肝经,功效补命门火、散寒温脾止痛、温煦气血,道地产地为广西、云南;含有桂皮醛、桂皮酸、乙酸桂皮酯等挥发性成分,以桂皮醛为主。本室发现桂皮醛入血即转化为桂皮酸,并以桂皮酸作为其入血有效成分,完成了其提取、检测和质量控制。仙茅味辛性热,归肾经,功效温肾壮阳、祛寒除湿,含有仙茅苷、仙茅素、仙茅皂苷等成分。本室首次发现苔黑酚葡萄糖苷为其入血成分,并初步证明其生物活性,完成了其提取、检测及质量控制。
31.2 机体状态(患者)要素方面 根据临床疾病证候特征,塑造适合目标药性研究的机体状态动物模型,建立模型的筛选、诱导、界定及评价体系,掌握不同机体状态模型的病理特征和实质,确定模型稳定的时间段。根据辛热药性,选定其对证机体状态为虚寒状态,另选正常状态和虚热状态作为不对证状态进行对比。本室系统梳理近60年来国内外有关虚寒(阳虚)状态和虚热(阴虚)状态的临床和动物实验研究,筛选造模方法。通过大批次、严谨的动物实验观察(约52批),分别塑造了中药(三黄方、姜附桂方、薄荷油)、化学药物(糖皮质激素)和物理刺激(冰水游泳)方法诱导的虚寒和虚热状态动物模型并进行分析,最终确定以糖皮质激素氢化可的松和地塞米松诱导的虚寒和虚热状态大鼠模型作为稳定模型[1619],应用于药物干预研究。在此基础上,通过临床阳虚患者验证[20]、经典寒热药物治疗验证[2123]、状态对比反证和数学分析佐证[2425],形成虚寒状态的界定与评价体系,明确了虚寒状态病理特征。
31.3 生物学效应(性效表达)要素方面 注意到药性表达的生物学多样性,从宏观状态、神经内分泌免疫网络、物质能量代谢系统等多系统多层次地展开生物学效应的研究,并监测机体处置药物的过程,关注药物的血药浓度和组织分布等。在动物模型研究基础上,考察示例性辛热药(附子、肉桂、仙茅)和苦寒药(黄柏、栀子)干预虚寒、正常和虚热状态动物后,机体6系统3层次主客观40余项生理生化指标变化,包括一般状态(体重、肛温、饮食饮水量、毛色、喜动喜卧等行为表现),神经内分泌系统(脑内神经递质、肾上腺轴功能、甲状腺轴功能、性腺轴功能等),免疫系统功能(白细胞数、免疫球蛋白、补体等)、物质能量代谢系统(糖代谢、脂代谢、蛋白代谢、能量代谢相关酶活性等),肝肾功能等[8,2123,2627],还探讨了生物学效应表达的分子生物学机制,包括G蛋白耦联受体、酶耦联受体下游的cAMPPKA,CaCaM,ERK等信号通路的信使分子和相关蛋白活性等[2122,28]。同时,重点考察了给药前后各状态药物代谢酶(如CYP3A,Pgp)的变化情况,分析机体状态对药物代谢的影响[21,2931]。
3.2 关联分析及信息统合
基于总体设想和前期结果,划分了各要素信息的寒热集合。其中,热/寒化学成分要素信息集为附子肉桂仙茅/黄柏栀子的化学成分及其组合,寒/热机体状态要素信息集为虚寒/虚热状态动物模型的筛选、诱导、界定、评价体系及其病生理特征,热/寒生物学效应要素信息集为热性表达/寒性表达的各系统生理生化指标变化特征及其数学判别函数。
然后,分析化学成分要素信息、机体状态要素信息和生物学效应要素信息的相关性,并进行信息统合。其一,通过不同机体状态动物模型信号通路的变化,考察机体状态与生物学效应的关联关系[2122,25,28];其二,通过示例药物在不同状态动物模型上的药物代谢变化,考察机体状态与药物入血成分的关联关系[15,21];其三,通过寒热中药干预前后的血药浓度及生物学效应变化,考察化学成分与生物学效应的关联关系[21,3132]。在此过程中,采用多种数据挖掘和数学建模的方法,包括信息熵理论[25]、Ridit分析[24]、距离分析法[23]、关联规则挖掘[33]、半监督聚类[34]等,并自创比值法、积分法[20]、三要素数理分析法[8]等,探讨指标变化,寻找共性规律,整体阐释药性表达的三个重要环节,实现“三要素”的系统整合。
3.3 概念形成及完善
综上,明确3个要素在药性构成中的不同地位,即化学物质的始动性、机体状态的选择性和生物学效应的层次性,合成对药性的总体认知,凝练出“药性是药物作为始动因素的,在特定机体状态下发生的复杂、多层次的正负生物效应的综合表达”的科学认识,阐明中药药性内涵,并分析其复杂性特征。对于辛热药性,发现其药性表达是以纠正虚寒状态神经内分泌免疫物质能量代谢系统病理改变来实现的,虚寒状态作为辛热药性表达的生物学载体,其信号通路介导的药物代谢环境改变是药物性效表达的分子生物学基础。同时,辛热药性表达具有复杂性特征,具体表现在药性表达方向的确定性和表达方式(载体、指标、界限)的不确定性。
4 模式实践举例
仙茅味辛性热,归肾经,具有助阳散寒的功效。运用“三要素”药性认知模式,可以阐释仙茅的辛热之性,并分析其复杂性特征。
本实验室选取云南道地仙茅,制备水煎液并以仙茅苷含量作为其稳定性考察指标。发现苔黑酚葡萄糖苷是仙茅的主要入血成分。同时,建立稳定的虚寒大鼠模型和虚热大鼠模型,分别确定其造模剂量、造模方式和模型稳定时间段。在此基础上,
第一,采用仙茅水煎液单次灌胃虚寒、虚热和正常大鼠,绘制药代动力学曲线,结果显示:血药浓度时间曲线下面积AUC0t为虚寒组>正常组>虚热组;最大血药浓度Cmax为虚寒组>正常组≈虚热组;血浆清除率CL/F为虚热组>正常组>虚寒组;体内滞留时间MRT0t为虚寒组>正常组>虚热组,且苔黑酚葡萄糖苷主要分布于肾脏,表明药物在虚寒大鼠体内吸收速率较大,消除较慢,在体内驻留时间较长,总药量较多,有利于药物发挥作用。
第二,采用仙茅水煎液干预虚寒、虚热和正常大鼠,连续给药7 d,考察动物一般状态、神经内分泌系统、免疫系统、物质能量代谢系统等生理生化指标,结果显示:仙茅对虚寒状态下的免疫功能、物质能量代谢和内分泌系统部分指标有显著改善作用(例如T3,T4,CORT,IgM,C3,TP);对正常状态下作用不明显,仅对小部分指标有影响(例如IgM,UA);对虚热状态作用也不明显,但对部分指标变化有加重作用(例如T3,TSH),表明仙茅可以通过纠正虚寒状态体现其辛热之性。
第三,重点选取虚寒状态,考察辛热药仙茅改善虚寒状态的机理,治疗给药7 d,观察仙茅对cAMPPKA信号通路及药物代谢酶相关指标的影响,同时检测最后一次给药后的血药浓度,结果显示:虚寒状态下cAMPPKA信号通路受到抑制,PXR表达减少,药物代谢酶CYP3A转录表达下调,药物的体内代谢过程发生变化,代谢减慢。仙茅干预后,可改善机体各系统低下的功能,并通过影响体内cAMPPKA信号通路,恢复机体的药物代谢水平。而正常大鼠的CYP3A活性未发生变化,应用仙茅之后,药物的体内代谢过程也与虚寒状态不同,血药浓度没有明显增加,故对正常机体各系统影响不明显。由此可见,辛热药仙茅对虚寒状态的改善,与上调cAMPPKA信号通路后介导的生物学效应密切相关,同时上调CYP3A的转录表达,恢复机体的药物代谢水平,在一定程度上体现出仙茅辛热之性的分子生物学机制。
第四,采用数学方法分析辛热药仙茅药性“三要素”之间的关联关系,并确认相关研究结果。通过采用信息熵方法,分析各指标评价虚寒虚热状态特征的能力,发现仙茅干预后重点变化指标T3,CORT,IgM具有的重要贡献度,确认其纠正病理状态特征的作用;同时,采用多变量判别分析法,计算虚寒模型动物在给药前后的状态得分,进一步证实了仙茅干预后模型动物向正常状态的恢复,验证了其辛热之性。
综上,仙茅有效成分群(以苔黑酚葡萄糖苷为标志)、虚寒状态和以内分泌免疫功能改善为主的相关生物学变化是仙茅辛热之性表达的3个要素。仙茅的辛热之性正是通过其有效成分群(以苔黑酚葡萄糖苷为标志)改善虚寒状态低下的cAMPPKA信号通路从而介导的内分泌、免疫、物质能量代谢相关生理生化指标变化来实现的,而虚寒状态低下的药物代谢环境也有利于仙茅有效成分苔黑酚葡萄糖苷性效的发挥。
5 模式特点及意义
基于药性构成“三要素”的中药药性认知模式,契合中药临床应用特点,突出机体状态与药物代谢、生物学效应在药性表达中的重要地位。展示了药性构成必需的三要素,实现了多层次剖析与整体研究的结合,全面、客观、逐层地表达药性认知过程。该认知模式具有重要的学术及实际意义,它立足于药性构成的科学问题,推动了药性的认识与理解,剖析中药临床应用特征,为临床合理用药提供指导。同时,模式的研究实践也获得了多层次、多水平的研究数据,为整体研究药性提供数据支持,探索了一条研究新路径,为深入研究中药药性本质奠定基础。
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[责任编辑 张宁宁]
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