单位文秘网 2021-07-07 08:24:26 点击: 次
【摘 要】目的:介绍国内外将纳米技术应用于脑靶向给药系统的研究进展。方法:查阅近年来相关文献,对纳米技术在脑靶向给药系统中的应用进行综述。结果:由于大脑独特的结构,使一些药物很难发挥药效,因此需采用适当的方法,使纳米给药系统具备显著的脑靶向性。结论:纳米技术能增强药物的治疗作用、减少给药量和降低药物的毒副作用,增加药物的稳定性、安全性和有效性,具有一定的靶向和控缓释等特点,具有十分重要的意义。
【关键词】纳米技术;脑靶向;血脑屏障
【中图分类号】R944.9 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484(2013)10—0057—02
近年来,中枢神经系统病灶引起的疾病的越来越多,例如脑肿瘤、老年痴呆、帕金森综合症等。药物在治疗脑部疾病方面发挥着越来越重要的作用,但诊断和治疗一直都缺乏安全有效的治疗药物。原因主要有以下三点:首先,血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)的存在限制了中枢神经系统的通透性,使亲水性、大分子和极性强(如多肽类、神经生长因子、多数抗生素等)的药物难以透过BBB;第二,亲脂性、小分子和极性小的药物即使进入了BBB,但BBB内特殊的酶系统会将药物迅速代谢失活,同时其高特异性的外排机制(如P-糖蛋白、MOAT等)将许多脂溶性物质外排至血液中,因而药物的药理活性降低;第三,脑内的细胞极其多样,神经元对各种损伤及其敏感,且几乎不存在再生功能,损伤后往往难以自愈。
因此研究发展脑部的靶向给药系统,以提高脑内药物浓度和降低毒副作用,具有十分重要的意义。纳米技术以其独有的特点成为脑靶向研究的重中之重。研究表明,脑靶向纳米递释系统能携带药物通过BBB,产生中枢神经系统作用; 纳米递释系统目前正成为药物传递系统基础研究与应用研究的重要领域。本文综述了纳米技术在脑靶向给药系统中的应用,为其深入研究和开发提供参考。
1 脑靶向纳米给药的生理特点
脑是人体最精密的器官之一,在长期的进化过程中形成了独特有效的保护机制。它可将有毒、无效的物质隔离在脑组织外,但同时也使许多药物难进入脑内发挥治疗作用。BBB是一层将脑组织和血液系统分隔开的物理屏障,BBB的存在对大脑形成了有效的保护,将脑内有害或过剩物质排出体外,保持脑的内环境稳定,保障了脑的正常功能,对中枢神经系统起到保护作用。但同时也阻碍了许多有价值的药物进入脑部病灶区域。BBB是一个介于血液与脑以及脊髓之间、通透性较低、有选择性通过能力的动态界面(dynamic in-terface),现代研究认为其结构分为三部分:内层为脑毛细血管内皮细胞及其之间的紧密连接,中间为基膜和周细胞,外层为星形胶质细胞和细胞外基质。BBB毛细血管内皮细胞间的紧密连接处,细胞彼此间互相重迭,形成一完整的带,围绕着整个毛细血管壁,相邻内皮细胞间有10~20 nm间隙。这种紧密连接和如此狭窄的间隙限制了蛋白质分子、某些药物分子和离子的通过,形成了一道有形或无形的屏障。由于血脑屏障的存在,大多数常规制剂中的药物难以进入脑部,影响脑部疾病的诊疗效果,利用纳米微粒作为载药系统可以使药物穿透血脑屏障。将大分子药物制成纳米粒,可增大中枢神经系统中药物浓度及延长药效,增加了对脑内病灶的靶向性。
2 脑靶向纳米给药系统的研究进展
2.1 脑靶向纳米脂质体
脂质体(Liposome)是类脂质材料分散在水中形成的一种双分子结构,其内部为闭合水相囊泡。根据脂质体包含脂质双分子层的层数,分为粒径20~80nm的小单室脂质体(Single unilamellar vesicles, SUV)、粒径100~1000nm的大单室脂质体(Large unilamellar vesicles, LUV)和 粒径1~5μm的多室脂质体(Munilamellar vesicles, MLV)。脂质体为包裹水溶性或脂溶性药物的磷脂双层小囊(50~100 nm),通过延缓药物代谢和清除,降低药物分布体积,有选择性地增加药物在预期作用部位的浓度而提高治疗指数,并提供持续性的药物释放。脂质体能保护药物避免其在血浆中降解、绕开外排转运蛋白(如P-gp)从而利于药物靶向入脑,显著增加脑内药物浓度,广泛用于脑部药物传递的研究[1]。
赵浩[2]通过不同比例的配比进行筛选优化,测定免疫脂质体的包封率和抗体偶联率,得出最佳比例为磷脂-胆固醇为1∶1,脂药比为100∶1,油相种类为二氯甲烷,油水比例为4∶1,旋转蒸发温度为30 ℃,超声温度为10℃,超声时间为5 min,并且加入10%的海藻糖作为稳定剂,得到脂质体的包封率为87.24 %,抗体偶联率为69 %,将药物小分子包裹在脂质体中,通过PEG长臂与血脑屏障转运载体连接,经由载体转导将药物送至脑中。将免疫脂质体通过尾静脉注射到大鼠体内,通过脑组织及周围组织的组织化学染色,证实了通过这一途径可以使外源基因在脑内表达。
2.2 脑靶向固体脂质体纳米粒
固体脂质体纳米粒(solid lipid nanoparticles, SLN)是以生理相容的脂质体为骨架材料制备,在室温下通常呈现固态,具有聚合物纳米粒物理稳定性高、药物泄露少的优势,又兼有脂质体、乳剂毒性低、能大规模生产的优点。
王东兴[3]以粒径为指标,采用复乳-溶剂挥发制备,通过正交设计对空白SLN的处方工艺进行优化,得到平均粒径在120 nm左右的空白SLN,然后制备雷替曲塞SLN,包封率为27%左右,粒径分布范围较窄,形态较圆整。对雷替曲塞SLN小鼠静脉注射的脑靶向进行了评价,SLN较普通溶液血药浓度和脑组织药物浓度都高,脑靶向作用明显。
黄煜伦[4]采用薄膜分散法制备成了雷公藤红素SLN,包封率为71.67%,载药率为2.19±0.12%, 平均粒径为128.1 nm。对小鼠进行腹腔注射雷公藤红素SLN,收集全血,处理后进行LC-MS/MS分析,结果表明雷公藤红素SLN较其裸药Cmax、AUC有显著提高,而MRT和t1/2显著延长,体内结果显示其具有良好的脑靶向性。
2.3 脑靶向纳米粒
纳米粒(nanoparticle, NP)又称毫微粒,是大小在10 ~ 1000 nm之间的固态胶体颗粒,用于运载药物的NP通常是一些高聚化合物,能够与药物交联、吸附,并携带其通过各种细胞膜,甚至血脑屏障。一旦NP到达了靶组织,药物就会通过解离、扩散或NP降解等几种方式被释放到组织中,并且通过调整载体材料种类或配比,可以调节药物的释放速度,制备出具有缓释特性的载药纳米粒。
王同力[5]以聚乳酸/羚基乙酸共聚物(PLGA)为载体,采用超声乳化溶剂-挥发法制备Tf-BCNU-PLGA纳米粒(卡氮芥),通过鼠C6胶质瘤细胞抑制实验,显示Tf-BCNU-PLGA纳米粒对鼠C6胶质瘤细胞的细胞抑制率优于等量的游离药物、没有转铁蛋白修饰的载药纳米粒,具有良好的缓释和抑瘤作用。
徐越[6]等优选可降解的高分子材料a-氰基丙烯酸正丁酯(butyleyano acrylate BCA)为制备NP的载体,采用界面聚合法,反义寡核苷酸(ASODN)为模药,通过优化工艺,包裹制备载药纳米粒 (ASODN in NP) 将其转染C6脑胶质瘤细胞,观察发现通过BCA包裹制备的ASODN in NP,在ASOND相对终浓度5-10μmol/L时,良好的C6细胞生长情况就开始受到抑制,增殖减慢,凋亡增多,其效应优于 FREE ASODN和ASODN-NP组,在ASODN相对终浓度10-15μmol/L时表现出较强的抑制效应,且随浓度的增加增殖活力进一步降低,对C6细胞增殖率的剂量依赖性降低趋势显著优于其他组,可使ASODN能更有效的发挥对胶质瘤细胞的抑制效应。
2.4 脑靶向微乳
微乳的重要特点是使原本互不相容的油和水在表面活性剂作用下形成各向同性的热力学稳定体系。微乳不仅对难溶性药物有较强的增溶能力、促进药物的吸收以及显著提高药物的生物利用度,而且微乳经静脉注射能增加BBB通透性,提高脑内药物浓度。
胡海燕[7]等采用高压均质制备聚氧乙烯蓖麻油Cremophor EL 微乳,粒径为20 ~ 50 nm以其作为载体制备喷昔洛韦微乳,对该微乳尾静脉注射小鼠通过体内分析可知,与溶液组相比,微乳组在脑的曲线下面积(AUC)增加了1.6~2.1倍,相对靶向指数达到80%,而肾中蓄积降低。该微乳提高BBB通透性可能是由于吸附ApoE,经受体介导的内吞作用被脑毛细血管内皮细胞吸收。Cremophor EL 微乳提高血脑屏障的通透性提高提高喷昔洛韦脑内分布。
姚静[8]等用透明质酸壳聚糖修饰Cremophor EL微乳,增加其表面亲水性,进一步提高伊文思蓝的脑内浓度,脑趋向性明显优于普通微乳组,还降低了肝、肾的分布,原因是其黏弹性,可抑制巨噬细胞的吞噬,延长体内循环时间,有助于药物向脑内分布。
3 总结
由于血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的存在,98%小分子化合物和几乎所有大分子难以渗透进入脑病变部位,限制了对脑病的治疗。纳米技术的发展为中枢神经系统疾病的治疗提供了一种新的方法, 其本身的优良特性不仅能增加药物脑内浓度,而且能延长药物脑内滞留时间。但也存在一些亟待解决的问题,如纳米粒被细胞内吞后可能具有的细胞毒性;载药纳米粒通过BBB后,药物释放的速度不易控制;纳米粒作为载体用于基因治疗时,由于转染方法和操作步骤还不成熟,需要运载的核苷酸片段的包载率和转染率都较低;此外,目前在组织相容性、安全性及质量控制等方面还存在不少问题,距临床实际应用仍有较大的距离。这需要生物化学、细胞分子生物学、药剂学、药理学和材料学等多学科研究人员的共同努力和合作。相信随着人们对BBB转运机制认识的深入、体外BBB模型的不断完善以及新材料的开发,纳米载体系统在脑靶向治疗方面将具有更广阔的前景,产生巨大的理论意义和社会经济效益。
参考文献:
[1] Pardridge W M. Drug targeting to the brain[J]. Pharm Res, 2007, 24(9): 1733-1744.
[2] 赵浩, 王任直, 王菲, 等. 脑靶向基因转运免疫脂质体的制备[J]. 药学学报, 2009, 44(11): 1-6.
[3] 王东兴. 抗肿瘤药雷替曲塞的脑靶向给药系统研究[D]. 中国人民解放军军事医学科学院, 2005.
[4] 黄煜伦.雷公藤红素纳米脂质体的制备及抗胶质瘤的实验研究[D]. 苏州大学.2009.
[5] 王同力. Tf-BCNU-PLGA纳米粒制备及其对鼠C6胶质瘤细胞作用的实验研究[D]. 军区进修学院, 2010.
[6] 徐越, 柯以锉, 黄乐松, 等. 包裹反义寡核苷酸的BCA纳米粒抑制C6脑胶质瘤细胞生长的实验研究[J]. 中华神经医学杂志, 2008, 7(6): 541-545.
[7] 胡海燕, 林芸竹, 龚涛, 等. 喷昔洛韦微乳小鼠体内分布研究[J]. 中国药学杂志, 2007, 42(2): 143-146.
[8] 姚静, 周建平, 平其能, 等. 类透明质酸壳聚糖微乳对小鼠血脑屏障通透性的影响[J]. 药学学报, 2006, 41(7): 615-618.
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