单位文秘网 2021-09-02 09:03:17 点击: 次
摘 要:分子动力学是一门多学科且交叉学科,是物理、数学、化学、生物和医学的综合技术。随着计算机信息技术的发展和完善,计算机在生物化学,物理,医学各个领域都实现了技术的革新,发展出计算生物学1、计算化学等多门新兴学科,这些新技术和学科的发展革新使得科学家们可以成功的获得在实验技术上尚无法获得或很难获得的很多重要的,分子动力学模拟研究为科学研究提供了重要的参考、指导实验、验证某些理论和假设,从而降低试验工作的盲目性。
关键词:分子动力学 分子力场 分子动力学模拟
中图分类号:O41 文献标识码:A 文章编号:1674-098X(2015)08(b)-0248-02
计算生物学的发展为科研工作者提供了全新的方法,不仅为实验技术提供了理论依据和指导,也让科研工作者获得了实验上无法或者是很难得到的重要实验数据,很大程度上提高了科学研究工作的效率,加快科技产业进步的步伐。尤其是分子动力学模拟技术,这一技术的发展十分的迅速,它已经广泛应用在各个学科领域中。分子动力学模拟技术实际上是计算机技术和理论物理学发展的结晶,它的理论和实践依据已经相当地坚实,以下主要介绍该文采用的分子动力学模拟计算的理论原理和计算方法。
1 分子动力学模拟的理论基础
1.1 分子力场
分子力场参数是分子动力学模拟的基础,在我们使用的分子力场中是采用波恩-奥本海默近似的方法,波恩-奥本海默近似是分子力场的基础在1923年,由波恩和奥本海默提出来。他们提出,分子力场是速度和精度的折中,将分子的含有的能量近似的看成是分子中原子坐标的函数,对于我们分析的生物大分子,因为在适当的尺度范围内,计算的结果和量子化学几乎是一样的[1]。
分子力场是与两部分参数有密切关系的:一是力场势函数;二是势函数的力场参数。我们根据不同的原子类型,选择不同的力场参数,并采用不同的势能函数,正确的力场参数设置是保证计算准确性的前提。力场参数一般包括原子的键长、键角、二面角、原子的电荷、范德瓦尔斯半径、原子量、势函数的系数、等。这些参数可由量化计算或实验获得。势能函数是体系分子构象与能量关系的函数,不同力场需要用不同的势函数来表示。而常用的立场分类见表1所示。
1.2 分子力学
在分子力场的作用下,通过一定的算法,找到体系能量最小的构象,也就是说分子力学是一种求能量最小的方法。在分子力场之下,分子内部的化学键的键长键角等都会自我调整,是其处于最自然的状态,也同时使得非键相互作用处于能量最小的状态,以此获得原子的最佳分布[2]。
分子力学的一个重要的应用领域就是分子结构的优化,在理论物理的研究中,将能量最低的结构构象视为最稳定的结构构象,也就是在分子力场中,我们计算并找到这个能量最低点的过程称为能量的最小化,能量最小化的过程我们一般采用一级微商算法。
这个方法主要是通常以原子的某一位置开始,通过渐渐的改变原子坐标,使的分子逐渐走向最低能量构象的分子力学方法,通过这一方法我们可以得到较为可靠的结果。一级微商算法主要包含了两种算法,即最陡下降法与共扼梯度法。以下分别介绍这两种方法。
第一种:最陡下降法。
最陡下降法(梯度下降法)是能量最小化的第一步,这一方法是运用梯度下降的方法来寻找能量的局域能量的极小值。最陡下降法方法是一种一次求导法,如果取与能量正梯度成比例的位移,说明达到能量的局域最大值。它在当前点取与能量负梯度(或者近似梯度)方向成比例的位移。这一方法的优点是优化幅度大,算法较简单,它的缺点是搜索阶段的步长大,收敛较慢,往往两个相继的移动方向是正交的,但是由于这一方法的优势度大,即使一个较差的初始结构,常常也能得到局域最小值作为最小化的第一优化步骤[3]。
第二种:共扼梯度法。
共轭梯度法也是一种一次求导法。与最陡下降法不同,这种方法具有二次终止性。这种方法具有较快的收敛速度,不是仅选择能量的负梯度方向,而是负梯度方向与上一次迭代方向的线性组合。缺点是分子的初始结构有比较高的要求,因此,我们采用最陡下降法为第一步能快速的获取较好的局域最小结构,共轭梯度法为第二步能是优化尽快收敛。
1.3 分子动力学
Martin Karplus C是分子动力学的创始人,因其首创了分子动力学模拟软件CHARMM软件。由于他在分子动力学模拟方法上的突出贡献,获得了诺贝尔化学奖。分子动力学模拟是统计物理,同时又结合了数学、计算机、化学等多门学科的交叉和融合。这一方法已经作为一种十分重要的研究手段,广泛应用到各个学科研究领域[4]。
分子动力学模拟的步骤主要包括了以下四步。
第一步初始构型确定,在我们模拟的生物大分子体系中,在模拟体系的要求是能量最低的构象,也就是结构最为稳定的构象,这一结构最为接近我们模拟系统的结构。为了达到这个目的,我们使用的是分子力学和量子力学的方法来优化模拟系统结构。方法是在起始的构象确定好之后,体系中的原子在温度恒定的前提下,以玻尔兹曼统计部分速度,这一体系要求在各方向上的动量和为0,以此保证体系没有发生位移,这样确保在随机的生成各个原子运动速度之后得到调整。
第二步平衡相,在第一步中己经确定的模拟体系,我们将进行平衡相的过程。在这个过程中,我们需要调节系统的温度形态等各项参数[5],同时需要判断模拟体系是否己经达到平衡。
第三步生产相过程,经过第一步的初始结构确定和第二步的平衡相过程之后,我们将动力学模拟体系进入到生产相的过程中。在这个过程中,模拟体系中的分子和原子会以初始速度开始运动,体系中的原子的相互作用力可以让我们计算出各个粒子的运动轨迹,接下来我们从这个过程中产生的粒子运动轨迹中抽取计算分析时所需要的数据和样本的构象。
第四步将用动力学模拟软件模块来对计算结果进行进一步分析处理,得到相关重要数据。
2 结语
分子动力学模拟技术是一种确定论的热力学计算方法,与其他方法相较而言,具有更高的准确性,有效性和实用性,在生物医药领域有着广泛的应用。尤其是药物的设计,目前根据虚拟受体和三维定量构象关系可以将已知的药物参数和药效拟合为一定的定量关系,以此为根据来寻找新的药物[6]。在未来的20年将成为蛋白质和药物设计突飞猛进的时期,一方面是研究方法的不断更新,另一方面是蛋白质结构库的不断更新和扩大,各学科技术的进步将为生物医药领域提供更加强大的技术支持,为人类进一步了解和战胜各种疾病带来了希望。
参考文献
[1]Al-Taie,O.,E.Al-Taie,W. Fischbach.Patients with Helicobacter pylori negative gastric marginal zone b-cell lymphoma (MZBCL) of MALT have a good prognosis[J].Zeitschrift Fur Gastroenterologie, 2014,52(12):1389-1393.
[2]Christen ErikH,Karlsson Maria,K mpf Michael M,et al.A general strategy for the production of difficult-to-express inducer-dependent bacterial repressor proteins in Escherichia coli[J]. Protein Expression And Purification, 2009,66(2):158-164.
[3]Schlegelova,J.,et al.Resistance to erythromycin of Staphylococcus spp. isolates from the food chain.VeterinarniMedicina,2008,53(6):307-314.
[4]Zheng Jianting,Sagar Vatsala,Smolinsky Adam,et al.Structure and Function of the Macrolide Biosensor Protein, MphR(A),with and without Erythromycin[J]. Journal Of Molecular Biology, 2009,387(5):1250-1260.
[5]Poole T L,Callaway T R,Bischoff K M, et al.Macrolide inactivation gene cluster mphA-mrx-mphR adjacent to a class 1 integron in Aeromonashydrophila isolated from a diarrhoeic pig in Oklahoma[J].Journal Of Antimicrobial Chemotherapy, 2006,57(1):31-38.
[6]N.Noguchi,K.Takada,J. Katayama,et al.Regulation of transcription of the mph(A) gene for macrolide 2‘-phosphotransferase I in Escherichia coli: Characterization of the regulatory gene mphR(A)[J].Journal of Bacteriology, 2000,182(18):5052-5058.
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